基于贝叶斯网络与决策树的中药注射剂致药品不良反应的流行病学特点研究Δ

黎 鹂，覃慧莲，甘键钟，邝俊健，梁健龙，梁杰豪，黄秋燕,4，梁 波,4，李 甜，梁 俊

(1.梧州市中医医院药学部，广西 梧州 543002； 2.梧州市中医医院外三科，广西 梧州 543002； 3.梧州市中医医院下肢骨二科，广西 梧州 543002； 4.梧州市药事管理质量控制中心，广西 梧州 543002)

药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)信号筛选和发生特点(如ADR发生时间、类型与患者年龄、性别、联合用药及过敏史等的相关性)的挖掘是药品上市后安全性评价的重要研究内容之一，常用的研究方法主要有药物流行病学方法(如病例对照研究、队列研究)、贝叶斯网络方法和传统统计学方法等[1]。目前，国内外使用数据挖掘决策树方法探索ADR数据平台中ADR与药品、患者年龄、性别等因素相关性的研究较少[2]。本研究通过收集广西壮族自治区梧州市(以下简称“梧州地区”)ADR监测中心自发呈报系统(spontaneous reporting system，SRS)上报的中药注射剂致ADR报告，借助SPSS Modeler 14.1数据挖掘平台软件，应用贝叶斯网络研究方法和决策树算法，对梧州地区中药注射剂致ADR信息进行挖掘，为梧州地区中药注射剂致ADR的发生规律和促进药物警戒研究新方法的探索提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于2011—2019年梧州地区上报的有效ADR报告，共收集到1 370例中药注射剂致ADR案例，涉及32种该地区使用的中药注射剂。

1.2 数据库的建立

结合中药注射剂的特点和ADR报告的实际情况，应用Microsoft ACCESS软件建立数据库，字段涉及病案中的患者年龄、性别信息、ADR发生时间、ADR类型、药品通用名称、过敏史情况、原患疾病、关联性评价、联合用药以及预后转归等关键信息。

1.3 数据挖掘方法

应用SPSS Modeler 14.1数据挖掘系统中的贝叶斯网络方法，分析梧州地区中药注射剂致ADR的相关因素强度,再利用决策树算法(CART、CHAID)，对主要影响因素与梧州地区中药注射剂致ADR之间的关系进行深入挖掘研究。决策树是数据挖掘中最为常用的分类预测模型之一，是能够使研究者直观地运用概率分析的一种图解法[1，3-5]。决策树常见的算法有CART、CHAID等。其中，CART算法的输入变量和输出变量可以是分类变量也可以是数值变量，只能是二叉树；CHAID是卡方自动交互诊断器，输入变量和输出变量可以是分类变量也可以是数值变量， CHAID为多叉树。CART算法以Gini系数和方差为基础选择最佳变量和分割点，可依据检验样本集进行剪枝；CHAID算法从统计显著性检验角度确定最佳分割点[6]。故本研究选用CART、CHAID算法构建决策树，对梧州地区中药注射剂致ADR进行数据挖掘研究。

2 结果

2.1 基于数据可视化的信息分析

收集的梧州地区1 370例中药注射剂致ADR报告中，男性患者600例(占43.80%)，女性患者770例(占56.20%)；患者年龄2个月至97岁，平均年龄为(52.06±24.05)岁，其中>60岁患者605例(占44.16%)；根据患者的原发疾病分类，主要包括心血管疾病285例(占20.80%)、上呼吸道感染226例(占16.50%)、脑血管疾病158例(占11.53%)、支气管肺炎154例(占11.24%)、骨科疾病152例(占11.09%)和神经系统疾病82例(占5.99%)等，其中心血管疾病最多。

1 370例中药注射剂致ADR中，一般的ADR为1 239例(占90.44%)，严重的ADR为131例(占9.56%)；患者明确无过敏史的为637例(占46.50%)，患者明确有过敏史的为71例(占5.18%)，其余均为未写明具体的过敏药物类别或名称；1 073例ADR(占78.32%)发生于输液开始后60 min内；314例ADR(占22.92%)有联合用药记录，联合使用的注射剂包括中药和化学药品，其中有101例联合应用抗菌药物。

1 370例中药注射剂致ADR累及人体多个器官和(或)系统，其中，皮肤损害647例(占47.23%)，循环系统损害205例(占14.96%)，全身系统损害202例(占14.74%)，呼吸系统损害103例(占7.52%)，消化系统损害85例(占6.20%)，过敏样反应39例(占2.85%)，神经系统损害27例(占1.97%)，神经系统损害25例(占1.82%)，其他20例(占1.46%)，过敏性休克17例(占1.24%)。由此可知，中药注射剂致ADR的临床表现中，皮肤损害所占比例最高。

2.2 基于贝叶斯网络的梧州地区中药注射剂致ADR的发生概率分析

运用贝叶斯网络分析与梧州地区中药注射剂致ADR临床表现相关的因素，结果显示，患者年龄、ADR类型和ADR发生时间与ADR临床表现的关系最紧密，见图1、表1—2。

2.3 基于决策树算法分析梧州地区中药注射剂致ADR

2.3.1 运用决策树CART算法分析中药注射剂致ADR的临床表现：构建CART决策树，最小杂质改变设置为0.000 1，最大代用项设置为5，以灵活处理缺失值，尽量低于最优拆分引起的复杂度变量，同时对已生成的树按照一定的规则进行剪枝，以避免过度拟合，提高拟合效果。结果显示，决定决策树分类最重要的相关因素为ADR类型、患者年龄和用药时间，其次为预后转归情况等，与贝叶斯网络研究结果一致。决策树CART算法预测变量的重要性以及决策树模型图见图2。

2.3.2 运用决策树CHAID算法分析不良反应临床表现：构建CHAID决策树，卡方类别目标设为Pearson，最低单元格频率为0.001，得到决策树CHAID算法的预测变量重要性及决策树CHAID模型图，见图3。全部案例报告中，决策树CHAID分类最重要的相关因素为患者年龄，其次为ADR类型和ADR发生时间，与贝叶斯网络研究结果一致。

图1 基于贝叶斯网络的中药注射剂致ADR临床表现相关因素强度分析图

表1 基于贝叶斯网络的患者年龄与ADR临床表现概率分析

3 讨论

3.1 梧州地区中药注射剂致ADR的流行病学特点

梧州地区中药注射剂致ADR发生情况复杂，ADR的临床表现与患者年龄、性别、过敏史、原发疾病、联合用药情况、ADR发生时间、给药途径以及预后转归情况等多种因素相关，临床应引起重视。根据贝叶斯网络分析与决策树算法可以得到梧州地区中药注射剂致ADR的流行病学特点：患者年龄、ADR类型、ADR发生时间与ADR临床表现的关系最紧密。

3.2 贝叶斯网络研究结果分析

由表1可知，≤20岁的患者中，中药注射剂引起皮肤损害的发生概率最大(男性：0.29；女性：0.14)，其次为消化系统损害(男性：0.19；女性：0.08)和全身系统损害(男性：0.11；女性：0.03)；>20岁的患者中，尤其是>60岁的患者，皮肤损害出现的概率逐渐减少，循环系统损害、全身系统损害、消化系统损害、呼吸系统损害、运动系统损害和神经系统损害的发生概率逐渐增多。由表2可知，中药注射剂引起严重的/一般的皮肤损害在用药开始后>24 h的发生概率最大(严重的：0.45；一般的：0.24)；严重的/一般的循环系统损害在用药开始后>40～60 min的发生概率最大(严重的：0.55；一般的：0.26)；严重的过敏性休克在用药开始后0～5 min内的发生概率最大(为0.35)；严重的/一般的过敏样反应在用药开始后0～5 min内或用药开始后>24 h的发生概率最大(严重的：0.24；一般的：0.21)；一般的全身系统损害在用药开始后>40～60 min的发生概率最大(为0.27)；严重的/一般的呼吸系统损害在用药开始后>40～60 min的发生概率最大(严重的：0.22；一般的：0.27)；严重的运动系统损害在用药开始后0～5 min内的发生概率最大(为0.67)，一般的运动系统损害在用药开始后>40～60 min的发生概率最大(为0.29)；严重的神经系统损害在用药开始后>5～10 min的发生概率最大(为0.67)，一般的神经系统损害在用药开始后>40～60 min的发生概率最大(为0.41)。

表2 基于贝叶斯网络的ADR发生时间与临床表现概率分析

图2 CART决策树算法预测变量的重要性及决策树模型

图3 CHAID决策树算法预测变量的重要性以及决策树模型

3.3 决策树结果的分析与比较

3.3.1 决策树CART算法结果：中药注射剂引起的全部ADR报告中，第一分组因素为ADR的临床表现，以皮肤损害最明显；第二分组因素为发生ADR患者的年龄分段，在各年龄段，均为皮肤损害为主；第三分组因素为ADR的类型，中药注射剂引起的严重的ADR主要发生于为用药后0～5 min或用药后1～2 h，以过敏样反应为主。

3.3.2 决策树CHAID算法结果：中药注射剂引起的全部ADR报告中，第一分组因素为ADR的临床表现，以皮肤损害最明显；第二分组因素为ADR的类型，一般的ADR中各年龄段均以皮肤损害为主，严重的ADR以全身系统损害、呼吸系统损害为主，其中≤20和>80岁2个年龄段以全身系统损害为主，>20～40、>40～60和>60～80岁3个年龄段发生的严重的ADR主要集中于呼吸系统损害。

3.3.3 两种决策树算法结果比较：决策树算法有许多种，在选择决策树算法时主要需考虑因变量的类型，而变量的类型包括连续型变量、有序分类变量和无序分类变量。本研究的因变量选择为中药注射剂所引起的ADR临床表现，其为分类变量，故选择能够处理分类变量的决策树CART、CHAID算法[7]。通过比较两种算法的分组结果可以发现，CART算法与CHAID算法选择的第1个分组因素均为ADR的临床表现，提示CHAID算法与CART算法选择最重要分组因素的能力相同，提示梧州地区中药注射剂引起的ADR主要表现为皮肤损害。CART算法与CHAID算法中的分组数相同，某些分组均可细分为4个小组，例如，CART算法中>60～80岁、>80岁组，一般的皮肤损害有4个分组；而在CHAID算法中，一般的皮肤损害组中，20～40岁、>40～60岁患者有4个分组。在采用相同的自变量、因变量和决策树停止生长条件下，两种决策树算法得到了两种不同的ADR临床表现模型，经比较后可发现，CART算法与CHAID算法的细分能力均适合ADR建模研究分析。

3.4 患者年龄构成情况分析

纳入本研究的1 370例使用中药注射剂发生ADR的患者中，男性平均年龄为(49.13±26.53)岁， 女性平均年龄为(54.34±21.65)岁；>40岁患者共999例，其中>60～80岁患者共482例(占48.25%)。数据挖掘结果显示，梧州地区中药注射剂致ADR的临床表现与患者年龄的关系较紧密。既往已有专门针对ADR与患者年龄分布分析评价的研究，如孙言才等[8]曾对2005—2012年某医院12 249例发生ADR患者的年龄情况进行分析，结果显示，41～50岁、51～60岁和61～70岁等3个年龄段发生ADR患者数构成比居前3位。梧州地区中药注射剂致ADR的数据挖掘提示：(1)皮肤损害在各年龄段均表现出较高的发生率，>60岁人群中皮肤损害所占比例逐渐降低，其原因可能与青壮年的血清免疫球蛋白G水平较老年人高，更易发生由免疫球蛋白G介导的过敏反应从而引发皮肤损害[9-11]。(2)ADR病例数以及严重程度均随着年龄升高而出现增加的趋势，如皮肤系统以外的其他系统损害比较集中在20～40、>40～60和>60～80岁3个年龄段，与国内相关研究数据一致[11-12]。其原因为老年人随着年龄增长，肝肾功能均有不同程度的减退，影响了药物的代谢与排泄，易发生药物蓄积，导致药效过强而发生ADR[13]。同时，年龄的增长使得机体对药物的耐受能力降低，老年人较其他年龄段人群更容易出现ADR[14]。因此，本研究结果说明梧州地区上报的中药注射剂的ADR具有警戒信号提取意义，与>60岁年龄段密切相关，提示临床应关注该年龄段患者的ADR监测工作。

综上所述，本研究基于贝叶斯网络预测梧州地区中药注射剂致ADR的影响因素的同时，通过对比决策树算法预测结果，

挖掘出中药注射剂致ADR的可能影响因素及发生原因、规律、特点，给予用药警戒建议。研究中证明了实际中可以决策树算法建模，使用简单的方法来处理非常复杂的数据[15-16]。总体而言，梧州地区中药注射剂致ADR的临床表现与患者年龄的关系较紧密，ADR病例数以及严重程度均呈现出随着年龄升高而增加的趋势，>60岁人群中皮肤损害所占比例逐渐降低。利用数据挖掘系统并有针对性地从多方面规范中药注射剂的临床应用，能更科学、合理地使用中药注射剂，最大程度避免用药后ADR的发生，可为临床合理用药提供参考与借鉴。