双环磺草酮的合成研究

2021-03-06杨辉斌

现代农药 2021年1期

张帆，梁爽，孙冰，李斌，杨辉斌

（沈阳中化农药化工研发有限公司，新农药创制与开发国家重点实验室，沈阳 110021）

对羟苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD）是植物质体醌和生育酚合成过程中的关键酶。抑制HPPD活性可导致质体醌和生育酚的正常合成途径被阻断，进而造成类胡萝卜素的生物合成减少、光合作用链电子传递受阻，最终导致植物中叶绿素被破坏，出现叶片白化症状，甚至死亡。因此，HPPD是理想的除草剂靶点。HPPD抑制剂类除草剂既可在苗前使用，也可在苗后使用，并具有高效、低毒、抗性低、环境友好以及使用安全等特点。自20世纪90年代以来，该类除草剂已成为农药化学研究领域的热点[1]。目前已开发的HPPD类除草剂主要有硝磺草酮、异唑草酮和苯唑草酮等[2-4]。2018年，在全球作物农药市场，除草剂的销售额为246.08亿美元，同比增长5.9%，占全球作物用农药市场的42.7%，其中HPPD抑制剂类除草剂增幅达11.1%，是除草剂中同比增速最快的产品类型[5]。

双环磺草酮属于双环辛烷类HPPD除草剂，其结构中有新颖的苯硫醚和双环结构，化学名称为3-(2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-2-苯硫基双环[3.2.1]辛-2-烯-4-酮。2001年，双环磺草酮在日本登记并投放市场，商品名为Show-Ace，通过茎叶喷雾，用于水稻田和移栽水稻田一年生杂草的去除，有效剂量为168～252 g/hm2。双环磺草酮是内吸传导型除草剂，主要通过植物根茎部的吸收，导致新叶白化，故对萤蔺、异型莎草、扁秆藨草、鸭舌草、雨久花、陌上菜、泽泻、野慈姑、幼龄稗草、假稻、千金子等都具有较好的防效，尤其对萤蔺、鸭舌草防效突出。双环磺草酮持效期可达30～60 d，具有缓释效果，此外，其还具有处理适期宽和持效性长的特点[6-9]。

目前，关于双环磺草酮合成方法研究的文献报道较少，仅有关于葛发祥等[10]以降冰片烯为原料合成关键中间体双环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮，进一步合成除草剂双环磺草酮原药的报道。笔者以2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸为起始原料，依次经过酰氯化，酯化，重排，氯化，硫醚化5步反应合成双环磺草酮，并对酰氯化，酯化，重排3个关键步骤的工艺参数进行了系统研究，合成路线见图2。

图2 双环磺草酮的合成

1 反应条件及合成研究

1.1 2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰氯（M-1）的合成

文献中关于2-氯-4甲砜基苯甲酰氯的合成方法主要有2种。分别采用二氯亚砜或草酰氯作为酰氯化试剂[11-12]，在不同的溶剂及温度条件下制备酰氯，得到的酰氯经浓缩后直接用于酯化反应。结果见表1。

表1 2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰氯反应条件

首先，尝试以二氯亚砜为溶剂的酰化条件（序号1），但原料2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸在二氯亚砜中的溶解度较小，随着反应温度升高和反应的进行，原料逐渐溶解，反应时间约为2 h；其次尝试以二氯甲烷为溶剂，采用二氯亚砜为酰化剂，DMF为催化剂的体系进行反应。该体系反应进程十分缓慢，40℃过夜后仍有大量原料剩余（序号2）；然后尝试以二氯乙烷代替二氯甲烷为溶剂，二氯亚砜-DMF体系进行反应的效果也不太理想（序号3）；最后尝试以活性更高的草酰氯为酰化试剂，DMF为催化剂，二氯甲烷为溶剂的酰氯化体系。该体系具有极高的反应能力，在0.5 h左右，原料即可完全转化成酰氯，经减压脱溶后得到酰氯粗品，直接用于酯化反应。

1.2 中间体M-2的合成

该酯化反应采用经典的酰氯-二酮-三乙胺体系，以二氯甲烷为溶剂，考察了底物投料比对反应的影响，结果见表2。

表2 酯化条件

当苯甲酰氯过量时（序号1），以三乙胺做碱化，室温条件下反应4 h，双环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮转化率可超过90%，但酰氯剩余较多，剩余的酰氯及苯甲酸需多次以饱和碳酸氢钠溶液洗涤方可去除，操作繁琐；将酰氯与二酮当量比变为1∶1时，即使过夜反应，2个原料仍有较多剩余（序号2）；当二酮稍过量时，在相同的条件下，约3 h，酰氯即可实现较高的转化率，过量的二酮经10%NaOH溶液洗涤1次即可去除（序号3）；进一步地提高二酮当量对酰氯转化率的提升无显著影响（序号4）。最终笔者采用酰氯∶二酮∶三乙胺当量比1∶1.1∶1.1的条件，以极高的转化率制备得到烯醇酯（M-2）。

1.3 中间体M-3的合成

文献报道的烯醇酯重排条件为三乙胺-丙酮-氰化氢体系[6]。该体系由于需要通入氰化氢气体，操作不便且危险性较大。三乙胺-丙酮氰醇体系是进行该重排反应常用方法。经实验发现，重排反应的主要副反应是烯醇酯分解为2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸与双环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮，结果见表3。

对该类反应的机制进行推测，如图3所示。

由于氰离子极强的亲核性，烯醇酯M-2很容易被氰离子进攻，形成高活性的苯酰腈中间体，若该中间体与体系中的水反应则生成苯甲酸副产物；若二酮以酮式进攻苯酰腈中间体则会形成稳定的重排产物M-3；若二酮的烯醇式进攻苯酰腈中间体则形成烯醇酯M-2，该M-2会继续被氰离子进攻，进入新一轮催化循环，直至形成稳定的苯甲酸或重排产物。由反应机理可知，重排与水解为1对竞争反应，虽然二酮的亲核性高于水，但在较高的温度下，反应选择性会降低。因此采用2种方案以避免副产物的形成:其一，降低体系中的水含量；其二，降低反应温度以提高选择性。最后采用无水硫酸镁干燥二氯甲烷作为溶剂，在10～15℃条件下滴加丙酮氰醇，再缓慢升温至室温，搅拌过夜，获得了较为满意的反应效果。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

主要试剂：所用试剂为市售化学纯或分析纯。

主要仪器：Mercury 300（Varian）核磁共振仪（TMS为内标），美国瓦里安有限公司；RY-1型熔点仪，天津分析仪器厂；Agilent 1100系列高效液相色谱，美国安捷伦公司。

2.2 关键中间体的合成步骤

2.2.1 2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰氯（M-1）的合成

将2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸1.30 g（5.55 mmol）、二氯甲烷30 mL加入到100 mL反应瓶中，加入1滴DMF，降温至0℃，缓慢加入草酰氯1.41 g（11.1 mmol），滴毕，室温搅拌0.5 h，减压蒸除溶剂及过量的草酰氯，得白色固体（M-1）1.3 g，直接用于下一步反应。

2.2.2 4-氧代双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸酯（M-2）的合成

在250 mL反应瓶中加入双环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮0.84 g（6.08 mmol）、三乙胺0.62 g（6.12 mmol）以及二氯甲烷40 mL降温至0℃，将上步制得的1.3 g M-1溶解在20 mL二氯甲烷中，缓慢滴加到反应瓶，加料完毕，室温下搅拌3 h，减压蒸除二氯甲烷，加入150 mL乙酸乙酯，以10%NaOH溶洗涤，有机相以饱和食盐水洗涤至中性，干燥，浓缩，得白色固体（M-2）1.85 g，直接用于下一步反应。

2.2.3 3-(2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-4-羟基-双环[3.2.1]-2-辛烯-4-酮（M-3）的合成

往上步制得的1.85 g M-2中加入二氯甲烷40 mL、三乙胺0.85 g（8.40 mmol），降温至10℃，搅拌下加入2～3滴丙酮氰醇，体系在3 h内缓慢升温至室温，室温下搅拌15 h，反应液中加入1mol/L HCl溶液，用饱和食盐水洗涤、干燥、减压脱溶，残余物经柱色谱提纯（淋洗液为PE∶EA=1∶1）得到白色固体（M-3）1.12 g（3.16 mmol），三步收率为57%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8.12-8.10（m，2H）、7.98-7.96（m，1H）、5.91（s，1H）、3.13（s，3H）、3.06-3.03（m，2H）、2.27（d，1H）、2.19-2.11（m，3H）、1.77-1.72（m，2H）。

2.2.4 3-(2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-4-氯代双环[3.2.1]-2-辛烯-4-酮（M-4）的合成

在100 mL的单口瓶中加入1.12 g M-3（3.16 mmol）和二氯甲烷30 mL，搅拌下加入草酰氯0.62 g（4.88 mmol）和2滴DMF，加料完毕，室温搅拌4 h。减压蒸出有机溶剂，残余物加入50 mL乙酸乙酯，有机层依次用50 mL饱和碳酸氢钠溶液、50 mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯（淋洗液为PE∶EA=1∶1）得到白色固体（M-4）1.00 g，收率为89%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.96-7.78（m，3H）、3.06（s，3H）、2.35-1.72（m，8H）。

2.3 目标化合物双环磺草酮的合成

在100 mL反应瓶中加入0.80 g M-4（2.15 mmol）和二氯甲烷50 mL，依次加入苯硫酚0.26 g（2.36 mmol）和三乙胺0.25 g（2.47 mmol），室温搅拌4 h。反应液依次用50 mL饱和碳酸钠溶液、50 mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压脱溶得黄色油液。向粗品中加入10 mL丙酮后，冷却至0℃，保温2 h，过滤，滤饼以丙酮洗涤，得到淡黄色固体（目标化合物）0.59 g，收率为61%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.92-7.49（m，8H）、3.09（s，3H）、2.18-2.06（m，2H）、1.87-1.78（m，4H）、1.59-1.56（m，2H）。13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：197.0、192.0、184.5、145.8、142.0、135.5、131.2、130.5、129.8、129.7、129.6、128.4、127.2、125.8、50.2、44.6、44.5、42.8、37.5、31.5、26.2。ESI-MS（m/z）：447.0（［M＋H］＋）、468.9（［M＋Na］＋）。