中孕期弹性超声成像宫颈机能智能定量分析预测自发性早产的临床应用价值

何碧媛，周毓青，姚秉彝，曹 力，包 丽

[上海市长宁区妇幼保健（华东师范大学附属妇幼保健院）a.超声医学科，b.产科，上海 200011]

早产所引发的并发症是新生儿死亡的主要原因，存活的早产儿也面临着诸如呼吸窘迫综合征等多种并发症，昂贵的治疗费用也给社会和家庭带来沉重的经济负担[1-3]。早产包括自发性早产（spontaneous preterm birth,sPTB） 和治疗性早产，其中sPTB 占所有早产的70%～80%[4]。因此，临床上积极开展sPTB 预测，及早发现、及早治疗是降低这类患儿发病及死亡率的关键。目前经阴道超声测量宫颈长度（cervical length，CL）仍是临床预测早产风险的主要方法[5]。但有研究显示，分娩发动时宫颈组织成分先发生改变，之后宫颈长度才变短，因此对宫颈本身组织特性进行评价对预测发生早产风险亦至关重要[6]。但目前临床评估宫颈组织的软硬度缺乏定量指标。近年来，助力式应变弹性成像技术已被用于评估孕妇宫颈条件，但助力式应变弹性成像技术由于受外界施加压力标准不统一的影响，因此在准确判断宫颈软硬度中价值有限。本研究采用E-cervix 技术，无需人为加压，依靠孕妇自身子宫动脉搏动对宫颈造成的形变，自动获得宫颈弹性图像；仪器内置的压力源控制条可控制图像采集的稳定性，提升数据可信度，通过仪器自带的智能分析软件自动分析得到感兴趣区域 （region of interest,ROI）内反映宫颈软硬程度的多个半定量参数值。本研究拟在中孕期应用弹性超声宫颈机能智能定量分析技术，评价超声弹性参数在预测sPTB 中的临床价值。

对象与方法

一、研究对象

选取2019 年1 月1 日至2020 年12 月31 日在我院行正规产前检查的445 名孕妇，年龄为23～43 岁，平均年龄为（30.7±3.4）岁，孕周为20～28 周，平均孕周为（23.5±3.6）周。纳入标准为符合以下所有条件，单胎妊娠；无染色体异常；无胎儿解剖结构异常。排除标准为存在以下任意情况。患者存在宫颈肿块；有风疹、巨细胞病毒感染等合并症；患子痫前期、胎儿生长受限等产科并发症；因宫颈短而行宫颈环扎手术干预治疗；骨盆径线异常。随访妊娠结局，依据《早产临床诊断与治疗指南2014 版》[7]将研究对象分为早产（病例）组和足月产（对照）组。本研究已经通过上海市长宁区妇幼保健院科研伦理委员会批准，所有受试人员已获知本研究意义及局限性，并签署知情同意书。445 名研究对象中最终纳入本研究的共有431 例，病例组31 例，对照组400 例。

二、仪器及方法

1.仪器:仪器使用三星WS80A（Samsung Medicine,Seoul,Korea）彩色多普勒超声诊断仪，探头使用EV3-10B 腔内探头（频率3～10 MHz），经阴道进行宫颈弹性超声成像及CL 测量，配备智能宫颈机能定量分析技术（E-cervix）软件。

2.方法

（1）E-cervix 成像方法:受试者排空膀胱后取截石位，将探头放入阴道轻轻接触宫颈，保持探头稳定，嘱咐受试者身体保持静止，缓慢平稳呼吸，开启E-cervix 软件，此时呈现宫颈二维图像及E-cervix 弹性成像的双幅图，待图像右侧代表压力质量的控制条完全充满绿色后，图像即可自动冻结，摒弃第一幅图像后，存储三幅图像用于后续测量分析。获得的弹性图像以由蓝色至红色的色谱表现宫颈的软硬程度，蓝色代表组织较“软”，红色代表组织较“硬”。ROI 设定方法采用“2 点法”，即初始以2 个点自宫颈内口至宫颈外口标记子宫颈管ROI，然后依次在宫颈内口及宫颈外口取2 个半径为1 cm 的扇形区域作为宫颈内、外口的ROI。

（2）弹性数据:仪器内置的智能软件随之自动分析得出弹性数据，获得的主要参数包括，①弹性对比指数（elasticity contrast index,ECI），表示ROI内组织的均质性；②硬度比值（hardness ratio，HR），表示ROI 中含较“硬”组织的含量；③宫颈内口应变值（internal ostium，IOS）及宫颈外口应变值（external ostium，EOS），表示宫颈内口及外口的应变程度；④宫颈内口与外口的相对比值（IOS/EOS 比值），表示宫颈内、外口相对硬度（见图1）。对机器里存储的3 幅图像依次进行分析后，记录各弹性参数的平均值。

图1 宫颈弹性超声E-cervix 智能分析图

（3）CL 测量方法:经阴道超声显示完整宫颈，测量宫颈内口至外口的长度，以CL 表示。测量3 次后，记录其最小值。

三、统计学处理

所得数据用R 语言进行处理分析。正态分布资料表示为平均值±标准差；离散资料表示为:中位数（第25 百分位数～第75 百分位数）。若符合正态分布及方差齐性，两两比较用t 检验；若不符合正态分布，两两比较用非参数Mann-Whitney U 检验。采用受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析各项参数预测早产风险的曲线下面积（area under curve，AUC）、灵敏度和特异度。检验水准α=0.05，P＜0.05 时认为差异有统计学意义。

结 果

一、病例组与对照组人群基本临床资料对比

2 组人群年龄、检查孕周、体重指数、辅助生殖技术比例及宫颈手术比例构成的差异均无统计学意义（见表1）。

表1 2 组研究对象的基本临床资料比较（±s）

表1 2 组研究对象的基本临床资料比较（±s）

二、2 组孕妇宫颈机能弹性超声定量参数及长度参数的比较

各项宫颈弹性超声参数比较，病例组的ECI、IOS 及IOS/EOS 比值均高于对照组（P 均＜0.05）；且病例组的CL 短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）（见表2）。

表2 2 组研究对象宫颈机能弹性超声定量参数及CL 的比较

三、宫颈机能弹性超声定量参数及CL 预测中孕期孕妇发生sPTB 的临床效能

1.单一参数的预测价值分析:采用ROC 曲线分析各项宫颈弹性超声参数及CL 单独预测中孕期孕妇sPTB 发生风险的价值（见图2、3），结果显示，在各项弹性超声定量参数中，IOS/EOS 比值的AUC 在弹性参数中最大（0.696），EOS 则最小（0.542）；取IOS/EOS 比值≥0.885 为界值，其预测中孕期孕妇发生sPTB 的灵敏度和特异度分别为73.8%和64.2%。CL 的AUC 为所有参数中最大（0.717），以CL≤23.8 mm 为界值，其预测中孕期孕妇发生sPTB 的灵敏度和特异度分别为71.4%和74.2%（见表3）。

表3 各项参数预测中孕期孕妇发生sPTB 的效能比较

图2 各项弹性超声参数预测sPTB 的ROC 曲线图

2.弹性超声参数联合CL 的预测sPTB 的价值:以宫颈弹性超声参数中预测性能最佳的参数IOS/EOS 比值联合CL 预测sPTB，AUC 及灵敏度分别为0.771 和83.3%，临床预测效能较单一参数有所提高（见图4）。

图3 CL 预测sPTB 的ROC 曲线

图4 IOS/EOS 比值联合CL 预测sPTB 的ROC 曲线

讨 论

我国的早产发生率为5%～8%[8]，尽管总体发生率不高，但由于人口基数大，早产的绝对数量在世界排名第2 位[9]。随着二孩分娩和高龄产妇的增加，我国早产的发生率呈逐年上升趋势，如何有效预测早产成为当代产科研究的热点[8]。既往有较多关于胎儿纤维连接蛋白预测早产的研究报道，虽然阴性预测值很高，但在无症状的孕妇人群中却基本没有临床意义[10]。随着超声技术的发展，超声检查已经能够客观、全面地显示宫颈的形态，其中孕期超声测量CL 已成为临床判断孕妇是否存在早产风险的一个常用指标。但是，单纯依据CL 目前仅能检出约30%的早产病例[11]。妊娠期间，宫颈组织成分发生变化，最终导致宫颈软化扩张，但目前临床上除了触诊以外缺乏一种客观评价宫颈硬度的方法，而弹性超声新技术则提供了这种可能性[12]。

一、宫颈组织各项弹性参数单独预测中孕期孕妇发生sPTB 的临床效能

宫颈内口在妊娠期间最初为闭合状态，临产前宫颈组织成分发生改变，胶原纤维含量减少，水分含量增多，宫颈重塑，宫颈组织变软；若宫颈变软的过程过早发生，则有可能引起sPTB，提示孕期不仅需要监测CL 的变化，还应对宫颈组织特性进行评估[13]。但目前临床上无法对宫颈组织成分含量进行测定。本研究采用弹性超声智能宫颈机能定量分析技术对宫颈组织软硬度进行评估，用其参数值判断宫颈发生软化的情况，以期及时发现sPTB 的可能性。Du 等[14]的研究结果显示，sPTB 人群的ECI、IOS、EOS 及IOS/EOS 比值较正常人群有不同程度的增加，而HR 则有所降低，提示sPTB 孕妇的宫颈组织较正常人群偏软,其中IOS 以及IOS/EOS 比值在2 组人群中差异更加明显,这与本研究结果相似。分析其原因可能是，分娩发动时宫内压力增加首先引起宫颈内口发生软化而开放，而IOS/EOS 比值能更灵敏地反映出这种变化。本研究中，EOS 在2 组人群中的差异无统计学意义，这与Kwak 等[15]的研究结果一致，分析原因可能是由于探头靠近宫颈外口组织，宫颈外口组织可能比内口组织更容易受到探头压力变化的影响。张冬梅等[16]的研究显示，中孕期IOS/EOS 比值≥0.97 时，预测sPTB 发生的AUC 为0.624，灵敏度、特异度分别为58.3%及64.2%。本研究则以0.885 为IOS/EOS 比值的临界值，AUC 及灵敏度更高（0.771，83.3%），而特异度则与前述研究基本相似，说明在不增加误诊率的情况下，降低预测参数的临界值有助于提高诊断灵敏度。

二、CL 单独预测中孕期孕妇发生sPTB 的临床效能分析

二维超声测量CL 的方法主要有3 种，包括经腹部、经会阴及经阴道。经阴道超声检查宫颈不需充盈膀胱，子宫颈显像成功率可达100%，分辨率远远优于经腹部及经会阴超声检查，是目前首选的检测方法。Kuuselas 等[17]的研究发现，经阴道超声测量CL 可用于预测sPTB 风险，中孕期CL 每减少5 mm，发生早产的风险增加1.78 倍。Hiersch 等[18]回顾性分析了1 077 例孕34 周前发生sPTB 的单胎妊娠孕妇，结果显示，CL 每增加1 mm，孕妇发生sPTB的危险性减少5%～10%。本研究对所有受试者均采用经阴道超声测量CL，发现病例组孕妇的CL 明显短于对照组，说明孕期宫颈短与sPTB 间存在一定的相关性。采用ROC 曲线分析中孕期CL 预测sPTB 的AUC 为0.717，可见单独应用CL 在预测sPTB 中具有一定的诊断价值。但由于不同研究纳入的人群、孕周以及预测早产的CL 临界值不同[18-20]，目前关于CL 预测sPTB 价值的结论并不一致。此外，中孕期预测早产风险的CL 临界值亦未统一，多数学者推荐以孕20～23+6周经阴道超声测得CL≤25 mm 为判断早产高风险的临界值[21-22]。本研究以中孕期经阴道超声测得CL≤23.8 mm 为临界值，其预测孕妇发生sPTB 的灵敏度为71.4%。

三、宫颈弹性超声参数联合CL 预测中孕期孕妇sPTB 的临床效能

李菁华等[23]的研究发现，应用IOS 预测sPTB发生的临床效能较CL 更高。但本研究结果则显示，IOS 预测中孕期孕妇sPTB 的临床效能不如CL。造成这种差异的原因可能是前述研究用的是助力式弹性超声成像，可以调整ROI 大小；而本研究应用的E-cervix 成像技术无法自行调整ROI 大小，对于宫颈长度＜15 mm 或宫颈组织比较单薄的人群，ROI 固定半径为1 cm 时存在纳入宫颈周围组织的可能性。本研究分析发现，IOS/EOS 比值与CL 预测sPTB 的临床效能相近（73.8%、71.4%），联合应用这2 项参数可提高预测的灵敏度（83.3%），说明在中孕期预测sPTB 方面，多指标联合具有更好的临床指导意义。Park 等[24]认为，在CL≤15 mm 的人群中加行宫颈弹性超声成像并没有提高预测早产的临床效能，但在CL 介于15～25 mm 之间的人群中，E-cervix 弹性参数则有较高的预测早产的临床价值。本研究未能对早产孕妇按CL 进行分组分析，而观察E-cervix 弹性超声参数在不同CL 范围内预测早产的诊断价值是否不同，是下一步的研究方向。由于本研究为单中心研究，病例数较少，因此存在高估预测指标的可能性。今后有待多中心、大样本量研究的进一步验证。

总之，中孕期经阴道宫颈弹性超声智能分析技术对预测sPTB 具有一定的临床价值，联合检测弹性参数IOS/EOS 比值和CL 可提高对sPTB 的预测价值。