子宫内膜癌的临床病理学进展

邓茜，俞文英

作者单位：315020宁波，宁波市临床病理诊断中心

子宫内膜癌（EC）是常见的女性生殖道恶性肿瘤，其发病率逐年增高，严重威胁女性健康。EC又进一步分为低级别EC和高级别EC，高级别EC曾一度被认为预后较差的类型，但随着认识的深入，发现部分高级别EC预后良好。因此，仅凭组织学分类难以准确评估其预后，更难以达到精准诊疗。国际癌症研究机构（IARC）在2020年出版发行了第5版《WHO女性生殖肿瘤分类》（以下简称2020版）。与2014版相比，2020版在EC分类方面主要变化有：（1）重点增加EC分子分型的阐述；（2）增加了“其他类型EC”的分类；（3）删除“黏液性癌”的独立分类，将其作为子宫内膜样癌的分化亚型归入“子宫内膜样腺癌（EEC）”的分类中；（4）将“癌肉瘤”从旧版的混合性上皮-间叶肿瘤分类中划出，归入子宫上皮性肿瘤的分类中；（5）弃用“子宫内膜浆液性上皮内癌”的名称，相应疾病归入浆液性癌（SC）中；（6）“神经内分泌肿瘤”这一大分类放入单独的章节中另述。本文将结合2020版中包含EC的组织学分类和分子分型的临床病理学进展进行论述，以便了解不同类型EC的临床病理和分子学特征，为EC的临床诊治及预后评估提供参考。

1 EC的组织学分类

在所有EC中，EEC占所有EC病例的80%～90%，SC占3%～10%，透明细胞癌（CCC）占比＜5%，其余类型的EC则更少见。

1.1 EEC EEC是最常见的EC，常表现为腺性或绒毛腺性结构，衬覆复层柱状上皮，并伴有拥挤、复杂的分支结构，腺腔轮廓光滑，其组织学类型包括鳞状分化型、绒毛管状型和分泌型等。其有共同的组织学FIGO分级标准：依据非腺样非鳞化的实性生长区（实性区）的占比分级：≤5%为FIGO 1级；6%～50%为FIGO 2级；＞50%为FIGO3级。若重度细胞学异型的区域超过瘤体的50%更具侵袭性，此时FIGO分级应上升一级。FIGO1级和2级EEC属于低级别EEC（EEC 1/2级），FIGO 3级EEC属于高级别EEC（EEC 3级），FIGO分级一定程度反映肿瘤的侵袭性和预后。

间质浸润是区分高分化EEC与子宫内膜不典型增生（AH/EIN）的关键，其定义是子宫内膜间质消失，常表现为缺乏分隔间质（腺体融合、筛状或迷宫状结构）、子宫内膜间质改变（促结缔组织反应）或乳头状/绒毛腺性结构。还有一种特殊形态的浸润模式指伴微囊性、伸长及碎片状（MELF）的浸润模式，即MELF浸润。研究发现，MELF浸润模式多发生于EEC 1/2级，与子宫深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润及淋巴结转移等不良病理因素有关，但对患者预后意义有争论，需进一步研究。

1.2 SC 复杂的乳头和/或腺性结构是子宫内膜SC的典型形态，但不是它的必备特征。乳头可为短而分支，并伴间质透明变性，也可为长而纤细的乳头。衬覆乳头纤维血管轴心的上皮胞浆少，核大，有显著异型，核仁显著。由于细胞顶部边缘不整齐，腔面常呈扇贝样或破损。可见大量核分裂像，间质常见钙化砂砾体。SC多有TP53突变，表现为p53突变型表达（至少75%瘤细胞核弥漫强阳性表达，或完全不表达或细胞浆表达）；此外，p16也弥漫阳性表达。但这些不是绝对的，不能把所有p53突变型表达的高级别EC都诊断为SC，也可能是EEC3级或混合性浆液性-子宫内膜样腺癌，此时应仔细甄别判断，必要时做相关基因检测帮助分型。由于SC高度恶性，因此，诊断混合性浆液性-子宫内膜样腺癌中即使SC所占比例非常少，临床也会按照SC来处理。

绝大多数SC有TP53突变，其他常见的基因突变包括PIK3CA、FBXW7和PPP2R1A。ERBB2（HER2）扩增存在于30%的病例中。此外，BRCA1/2胚系突变可能与SC的发生相关。

1.3 CCC 子宫内膜CCC约占EC的5%，其组织学特点是出现多角形或靴钉样细胞，胞质透明，少数为嗜酸性胞质，这些细胞排列成管囊状、乳头状或实性结构。乳头一般短而分支，间质透明变。核异型显著，包括明显的核多形性和大小不等的核仁，核分裂一般很多。约2/3的病例可见细胞外致密的嗜酸性小球或透明小体。有时CCC与SC或EEC的分泌型或鳞状分化型的区分较困难，免疫组化及有关分子检测可能对其鉴别有所帮助。CCC一般不表达ER、PR，p53表达比例不一，Ki-67指数至少为25%～30%，多数病例HNF-1阳性（阳性阈值为≥70%肿瘤细胞中等以上核阳性），部分病例表达Napsin A。EEC一般ER和PR或多或少的表达，p53野生表达。SC则ER、PR均不表达或弱表达，p53突变型表达，P16常弥漫强表达。

CCC没有特异性分子谱系，可发生的基因突变有：PTEN、TP53、PIK3CA、KRAS和微卫星不稳定（MSI）。现有研究数据中，CCC的总体生存率差异很大，为21%～75%，有可能是病理分型偏差所致，因此，这方面有待进一步研究，相关分子改变的研究可能是一个突破口。

1.4 子宫内膜混合性腺癌 2014版WHO定义混合性腺癌由≥2种组织学类型的EC构成，其中至少一种成分为SC或CCC，且后者占比至少5%，但2020版删除了占比（5%）的要求。混合性腺癌最常见的组织学类型为EEC与SC混合，免疫组化联合检测PTEN、p53和p16有助于鉴别EEC和SC。EEC斑片状表达p16，PTEN表达缺失；SC几乎均有p53突变型表达，弥漫表达p16，PTEN不缺失。此外，在诊断报告中应注明出现的组织类型和占比。混合性腺癌的预后和治疗方案常取决于SC或CCC的占比。

1.5 未分化癌和去分化癌 子宫内膜未分化癌是一种没有分化方向的上皮性恶性肿瘤。单形性未分化癌细胞缺乏黏附性，大小相对一致，小至中等大小，成片排列，无任何明显的巢状、小梁状或腺样结构，形态类似淋巴瘤、浆细胞瘤、小细胞癌或高级别子宫内膜间质肉瘤。肿瘤细胞核深染，有时在单形性背景中偶可见到多形性核，大部分病例核分裂＞25个/10HPF。间质成分一般不明显，常有大量淋巴细胞浸润，部分病例可出现黏液样基质。

约40%的单形性未分化癌中可见到分化癌成分，最常见的分化癌成分是EEC1/2级，罕有与高级别癌（例如EEC 3级和浆液性癌）相关的报道，这种现象被描述为“去分化癌”。去分化癌中的EEC成分一般衬覆于子宫腔面，而未分化成分在其下方生长。

在未分化癌中，仅散在细胞有上皮分化证据（强阳性表达EMA和CK18，不表达CKpan）。瘤细胞表达Vimentin，不表达ER、PR及E-cadherin。PAX8通常阴性或局灶阳性。少数肿瘤细胞可表达CgA和/或Syn。约半数病例有高度微卫星不稳定性，已有报道罕见的未分化癌发生于Lynch综合征患者。该肿瘤具有高度侵袭性，预后差。

1.6 子宫癌肉瘤 子宫癌肉瘤常发生于绝经后，是一种少见的高度恶性肿瘤，由高级别的癌和肉瘤组成的双向分化的肿瘤。癌和肉瘤成分相互间有穿插移行或者分界清楚，癌性成分可以为高级别EEC、CCC及SC等；肉瘤成分可以为子宫内膜间质肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤及软骨肉瘤等。所有癌性成分CK阳性，所有肉瘤成分Vimentin均呈阳性，有些病例癌成分和肉瘤成分CK均阳性。研究表明，子宫癌肉瘤与EC具有相同的易患风险因素，并且癌的成分和肉瘤成分中存在类似的基因改变，因此，2020版将其从旧版的混合性上皮-间叶肿瘤中划出，归入子宫上皮性肿瘤内。外科手术是目前最有效的治疗手段，有效的综合治疗方案还需要进一步研究。

1.7 其他类型EC 其他类型EC是2020版新增的类型，包括“中肾腺癌”、“鳞状细胞癌，非特指”、“中肾样腺癌”和“黏液性癌，胃肠型”，这几类EC发生率很低，在此不一一赘述。

2 EC的分子分型

近年来，随着基因测序技术的不断发展，基于基因特征的肿瘤分类应运而生。1999年美国国立癌症研究所（NCI）提出了肿瘤分子分型的概念，即以高通量深度测序技术为基础，按照分子特征对肿瘤进行分类，越来越多的肿瘤进入分子分型时代（如乳腺癌、胃癌及EC等）。2013年，美国癌症基因组图谱（TCGA）数据库筛选出三组与EC预后及治疗相关的基因进行分子分型，即MMR、POLE和P53基因，并提出将EC分为POLE超突变型、MSI高突变型（MMR缺陷型）、低拷贝数型和高拷贝数型这四种分子亚型，正式开启了EC进入分子分型的时代。此后，大量研究热衷于这方面的研究。EC的四个分子分类中，POLE超突变型预后最好，其次为低拷贝数型和MSI高突变型，高拷贝数型预后最差。

2.1 POLE超突变型EC POLE又称DNA聚合酶（DNA polymerase epsilon，pol），具有DNA链延长和延长中校正复制错误这两种催化活性，主要通过POLE的3'-5'核酸外切酶区域，对复制错误单链DNA进行识别和剪切。当POLE的核酸外切酶区域发生突变时，DNA复制过程中发生的碱基突变率将升高10～100倍。研究表明具有POLE突变的EC即便是高级别的EC，预后良好并且可能是PD-1/PD-L1阻断治疗的获益人群。

基于TCGA的研究，POLE超突变型EC的组织学类型一般为EEC，其中约6.4%的EEC 1/2级和17.4%的EEC 3级属于POLE超突变型EC，这一亚组具有极高的突变率，因此也叫POLE超突变型，常见的相关基因突变依次为POLE、PTEN、PIK3CA，PIK3R1、FBXW7、ARID1A、KRAS和ARID5B。

2.2 MSI高突变型EC 微卫星（MS）是一组短串联重复序列，是遍布人类基因的编码和非编码区域基因中一段核苷酸重复序列。碱基错配修复基因（MMR）可识别和修复在DNA复制和重组过程中可能出现碱基的错误插入、缺失和部分类型的DNA损伤，故MMR对于维持DNA高保真复制具有重要意义。当MMR系统缺陷时，常导致MSI，导致DNA的损伤修复难以准确进行，从而发生基因突变，进而肿瘤发生。众多研究表明MSI高突变型EC患者预后较好，并且可能是PD-1/PD-L1阻断治疗的获益人群。

基于TCGA的研究，28.6%的EEC 1/2级和54.3%的EEC 3级属于MMR缺陷型EC，暂未发现SC或混合性EC，常见的相关基因突变频率依次为PTEN、PIK3CA、PIK3R1、KRAS和RPL22。

2.3 低拷贝数型与高拷贝数型EC 拷贝数变异（CNV）被定义为基因组部分重复的现象。具体来说，它是一定数量碱基对的一种复制或删除事件。在哺乳动物中，CNV在产生群体变异以及疾病表型方面起重要作用，根据CNV的多少分为高拷贝数型和低拷贝数型。

低拷贝数型（又称无特异分子特征型，NSMP型），常表现为无POLE超突变，无MMR缺陷，p53野生型表达，基于TCGA的数据，常见的突变为PTEN、CTNNB1、PIK3CA、PIK3R1和ARID1A。大约60%的EEC 1/2级、8.7%的EEC 3级、25%的混合性腺癌和2.3%的SC属于低拷贝数型EC。

基于TCGA的数据，高拷贝数型（又称P53突变型）EC基因突变频率高低依次为TP53、PIK3CA和PPP2R1A，其预后是四种分子分型中最差的。97.7%的SC、19.6%的EEC 3级和5%的EEC 1/2级以及75%的混合型腺癌属于高拷贝数型EC。

3 总结

EC是当今常见的女性恶性肿瘤，现有的病理组织学分类和分级可以一定程度反映EC的预后，并指导治疗方案，但不能满足当今的精准医学时代。包括EC在内的肿瘤常由多个一系列分子事件导致，长期观察和研究表明，PTEN失活是EEC的主要驱动因素，TP53失活是大多数SC、部分EEC 3级和大部分癌肉瘤的主要驱动因子，CCC的分子驱动不明确。EC的分子分型是在众多分子事件中找到与EC预后及诊治相关的分子事件，对EC进行分子分型，是EC尤其是高级别EC精准诊治的基础，与患者的精准诊治、预后评估及Lynch综合征的筛查密切相关，尤其是在指导用药中有显著优势；但EC的分子亚型未考虑EC预后相关的其他重要参数，如深肌层浸润与否、淋巴脉管是否受累及有无MELF浸润等。因此，单独基于EC的组织学类型或分子分型均不能很好地全面反映肿瘤的生物学行为及患者的预后。综合组织学特征与分子学特征可能对EC的诊治及预后评估更完美！(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)