维生素B12缺乏的不典型临床表现

白 雪，周 莉 综述，杨 琴 审校

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016)

维生素B12是人体必需的含钴维生素。贫血和脊髓亚急性联合变性是其缺乏引起的典型临床表现，常能被早期诊断，及时治疗并逆转症状。但是，维生素B12缺乏也可引起不自主运动、视力下降、癫痫、认知情感障碍、自主神经功能障碍及皮肤色素沉着等不典型表现而不能及早诊断和治疗，导致不可逆损害。因此，本文对维生素B12缺乏引起的不典型临床表现予以综述，以提高临床医师的认识。

1 维生素B12的来源及需求量

维生素B12又称钴胺素，是人体必需的维生素，完全依赖于食物的摄入[1]。其膳食来源主要是动物蛋白，如动物内脏、肉、蛋、鱼、乳制品等[1]。根据2012—2016年荷兰食品消费调查的结果，乳制品、肉类、鱼、补充剂和鸡蛋对维生素B12摄入总量的贡献分别为38.5%、30.0%、8.5%、8.4%和4.6%[2]。维生素B12在人体内的总储存量为2～5 mg，主要在肝脏，为1～3 mg，可满足人体3～5年的需要。《营养素摄入量的D-A-CH参考值》根据2018年几项维生素B12状态生物标志物研究的数据修正了维生素B12的摄入量。不同年龄组维生素B12摄入量的估计值如下：0～<4个月婴儿为0.5 μg/d;4～<12个月婴幼儿为1.4 μg/d;1～<4岁儿童为1.5 μg/d；4～<7岁儿童为2.0 μg/d；7～<10岁2.5 μg/d；10～<13岁儿童3.5 μg/d；13～<19岁儿童为4.0 μg/d；19～<65岁成人为4.0 μg/d；≥65岁成人及孕妇为4.5 μg/d;哺乳期为5.5 μg/d[3]。

2 维生素B12的吸收与代谢

维生素B12在人体的摄取和运输十分复杂，涉及多种蛋白质和酶。维生素B12以蛋白质-维生素的形式存在于动物饮食中，这种结合是非特异性的，易被多种因素分离[1-4]。吸收过程发生在胃、十二指肠和小肠，主要部位是回肠末端。首先，从食物中摄取的维生素B12被胃蛋白酶和胃酸从蛋白质-维生素复合物中分离出来，并与称为蛋白质R的Haptocorrin(一种在唾液中发现的高亲和力钴结合蛋白，保护B12不被酸降解)结合，形成维生素B12-R蛋白复合物[1,4]。随后，维生素B12-R蛋白复合物进入十二指肠和小肠上部，经胰蛋白酶分解后，与胃壁细胞产生的内因子(IF)结合，形成维生素B12-IF复合物[1,4]。最后，在钙离子作用下，维生素B12-IF复合物被肠黏膜中特殊回肠IF-钴胺受体(cubam受体)识别，通过受体介导的内吞作用进入细胞中[1,4]。当维生素B12-IF复合物从溶酶体中释放出来后，与转钴胺素Ⅱ结合，通过血液转运到组织中[1,4]。肠黏膜可通过被动转运吸收1%～5%的游离钴胺，使其吸收效率显著提高。此外，肠、肝循环及肾脏的再摄取也是维生素B12吸收的重要途径[4]。因其吸收过程涉及多种物质(载体、受体与转运蛋白)，无论是摄入、吸收、结合、运输、代谢紊乱都可导致维生素B12缺乏。

维生素B12的家族成员包括甲钴胺、腺苷钴胺、氰钴胺和羟钴胺。甲钴胺是蛋氨酸合成酶的辅酶，将甲基从甲基四氢叶酸转移到同型半胱氨酸，形成蛋氨酸，转化为S-腺苷蛋氨酸，为核酸、脂质、蛋白质和神经递质的合成提供甲基[2,5]。同时，叶酸在循环反应中形成的亚甲基-H4-叶酸在DNA复制和修复中发挥着不可替代的作用[5]。因此,蛋氨酸缺乏引起异常蛋氨酸循环,从而导致甲基化反应受抑制,导致髓鞘脱失,神经递质减少,引起神经精神症状的发生,如非随意运动、认知障碍和抑郁症；同型半胱氨酸的过量积累导致高同型半胱氨酸血症，引起血管内皮损伤，增加血栓和卒中的风险；甲基-H4-叶酸的再生受到影响，不能为嘌呤和嘧啶合成提供一碳单位，阻碍核酸的合成。腺苷钴胺是甲基丙二酰辅酶A的辅因子，在线粒体中将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A，是三羧酸循环的关键步骤。腺苷钴胺缺乏导致细胞中甲基丙二酸水平升高，影响正常的脂质和蛋白代谢。而氰钴胺和羟钴胺需要代谢转化为甲基钴胺或腺苷钴胺才能发挥作用[6]。

3 维生素B12缺乏的原因

维生素B12缺乏的原因主要有:(1)摄入不足。偏食或素食者、缺乏维生素B12的母亲纯母乳喂养的婴儿、严重营养不良及酗酒者。(2)吸收不良。慢性萎缩性胃炎、胃切除术、胃癌、淋巴瘤等引起的内因子减少、丢失或功能障碍;减肥手术;幽门螺旋杆菌感染;长期使用组胺受体-2拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸药;自身免疫性疾病(多腺体自身免疫性综合征、恶性贫血、干燥综合征)；回肠病变(回肠末端手术、克罗恩病);小肠病变(乳糜泻、绦虫感染);胰腺疾病或胰腺切除术;糖尿病患者长期服用二甲双胍；吸入一氧化二氮等。(3)转运障碍。转运蛋白缺乏症；肠转运机制的分子缺陷等。(4)需求量增加。儿童、青少年、妊娠、哺乳期、溶血及免疫缺陷者及危重症患者[5,7-8]。

因此，以下人群需要高度警惕维生素B12缺乏：(1)饮食紊乱者，如厌食症、易饥饿者、素食者；(2)长期使用奥美拉唑、碳酸钙、二甲双胍和各种抗抑郁药等药物者；(3)有萎缩性胃炎、克罗恩病、胃肠道手术者；(4)有类风湿性关节炎、甲状腺功能减退、糖尿病等患者；(5)营养不良、吸烟、酗酒和高压力者或一氧化二氮麻醉或吸入者。

4 维生素B12缺乏的不典型临床表现及机制

4.1不自主运动 维生素B12缺乏可引起婴儿、儿童及成人发生不自主运动，如舞蹈样动作、帕金森病样症状、肌张力障碍和震颤[9]，这些症状可在补充维生素B12前或后出现。婴幼儿以震颤最多见，且多在治疗后出现；成人以舞蹈样动作最多见，且多在治疗前出现[9]。维生素B12缺乏引起的舞蹈样动作包括全身性和局灶性运动，如不及时治疗，局灶性运动也可发展为全身性运动，这些动作特点通常是无目的、不规则、快速、短暂和无法自我控制的[10]。维生素B12缺乏引起帕金森样症状通常表现为锥体外系综合征，包括运动迟缓、双手震颤、面无表情、肌强直和帕金森样步态[11]，这些症状对左旋多巴、金刚烷胺等药物无明显反应，甚至可能加重病情[11]。肌张力障碍表现为眼睑痉挛、局灶性肌张力障碍及肌阵挛。维生素B12缺乏可导致小脑或相关桥脑结构紊乱，引起直立性震颤[12]。

维生素B12缺乏导致不自主运动的机制尚未明确，与其代谢途径密切相关。维生素B12缺乏可引起高同型半胱氨酸血症，N-甲基天冬氨酸(NMDA)激动剂作用于丘脑皮层通路，通过同型半胱氨酸和同型半胱氨酸硫酸酯引起基底神经节的兴奋性活动，导致肌张力障碍和舞蹈病[13]。维生素B12缺乏会增加甲基-H4叶酸，在动物研究中已经显示甲基-H4叶酸会引起亨廷顿氏舞蹈病的病变[14]。此外，甲基丙二酸通过影响甲基丙二酸血症对琥珀酰线粒体的耗氧而影响双侧苍白球，而表现为锥体外系症状[15]。补充维生素B12后出现的不自主运动可能是因为长期缺乏维生素B12后突然大量补充维生素B12，强烈刺激叶酸和钴胺代谢途径，导致代谢失衡[16]。也有研究显示，维生素B12治疗后运动障碍与钴胺-叶酸途径中突然的一过性代谢失衡、高血糖、过度去神经支配有关[10]。

4.2婴儿震颤综合征 维生素B12缺乏是婴儿震颤综合征的重要原因，缺乏原因为经济条件差、营养不良和严格的素食母亲喂养。对土耳其240例新生儿和母亲体内维生素B12水平的研究发现，60.8%的新生儿和76.7%的母亲体内维生素B12缺乏[17]。因肝脏储有存量，缺乏维生素B12的婴儿在出生后的前6个月会继续健康发展，如果不及时摄入足量的维生素B12，则引起相应的症状[18]。其发病年龄通常为6～18个月，临床特征是贫血，发育迟滞，腿、脸和舌头等部位的震颤，头发苍白、稀疏、色浅，指节、甲襞、肘部和膝盖色素沉着，肌张力减退，冷漠、易怒、缺乏表达和对周围环境缺乏兴趣[19]。不自主运动以粗震颤、颤动和肌阵挛为特征，在睡眠中消失。当震颤涉及喉部肌肉时，患儿在发声和哭泣时发出类似山羊的“咩咩”声[20]，常易误诊为癫痫，但对抗癫痫治疗无反应。神经影像学研究显示缺乏维生素B12的患儿CT及磁共振成像(MRI)均可见弥漫性脑萎缩，部分可见硬膜下积液、桥脑中央髓鞘溶解、胼胝体变薄、额颞叶的白质改变，甚至苍白球和黑质对称性异常信号，及时补充维生素B12后，这些改变是可逆的[21-23]。在出生后1年内被诊断和治疗的患儿通常比在1年后被诊断和治疗的儿童有更好的神经预后。因此，早期发现和治疗非常重要。

4.3认知与情感障碍 据研究，发达国家的痴呆患病率为3%～7%，我国的患病率约为7%,严重影响患者生活和社会经济发展，而营养作为重要的影响因素常被忽略。一项营养状况回顾性分析显示，痴呆患者营养不良的患病率和风险分别为17.17%和43.18%[24]。临床研究表明，维生素B12缺乏可引起及加重认知功能损害，早期常表现为轻度认知障碍，如不及时诊断及治疗，病情将进行性发展为痴呆，使患者完全丧失自理能力。一项系统回顾和荟萃分析表明，在横断面研究中，较高水平的维生素B12和叶酸浓度与较好的认知能力有关[25]。一项对202例缺乏维生素B12的轻度认知障碍患者的研究显示，在进行替代疗法3个月后，84%患者在服用维生素B12后症状有明显改善，78%患者简易认知状态评价量表(MMSE)评分有改善[26]。因此，早期通过调整饮食结构或使用膳食补充剂可降低、减缓或预防认知损害发展为痴呆。

焦虑、抑郁是最常见的心理疾病之一，目前全世界约有3.22亿人患病。统计显示，约27%因焦虑抑郁而住院的患者缺乏维生素B12[27]。缺乏维生素B12的人群具有更高的患焦虑抑郁的风险[28]。在动物实验中，缓慢补充维生素B12可降低焦虑抑郁风险，并有助于逆转早期生活压力带来的促焦虑抑郁效应，而急性补充维生素B12可以逆转Ntrk-2基因表达的应激效应，改善小鼠的焦虑抑郁样行为[29-30]。而在临床试验中，很少能表明维生素B12可改善或治愈抑郁，一方面原因是在于治疗时间过短，另一方面为试验样本过少。研究发现，维生素B12与强迫症、自闭症、精神分裂症之间也存在关系[31]。维生素B12缺乏引起认知情感障碍的可能机制如下：(1)蛋氨酸合成障碍，S-腺苷蛋氨酸减少，甲基化供体减少，导致单胺类神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺等)产生减少；(2)体内累积的同型半胱氨酸及甲基丙二酸直接引起神经细胞死亡、血管内皮损伤；(3)脑源性神经营养因子和血管内皮生长因子减少，损伤性细胞因子如白细胞介素-6、干扰素γ生成增加[32-33]。

4.4视神经病变 维生素B12在正常眼功能的代谢反应中发挥重要作用。其缺乏可损害视神经，导致对称性、无痛和渐进性视力下降。早期可无症状，但存在异常视觉诱发电位[34]。眼底检查可见视盘水肿、毛细血管扩张、视神经萎缩及中央盲点。中央盲点是营养不良的一种视野特征[8]。CblC Ⅱ型的MMACHC基因突变导致膳食维生素B12不能转化为甲基钴胺和腺苷钴胺两种代谢活性形式，出现严重的视力丧失甚至失明[35]。另外，低血清维生素B12水平可诱发原发性Leber′s遗传性视神经病变患者更早发生视神经病变，甚至早于维生素B12缺乏的其他临床症状[36]。如果能及早诊断并早期治疗，可以逆转视力损害。

4.5色素沉着及其他 皮肤色素沉着也可能是维生素B12缺乏的典型特征及早期表现。AARON等[37]对63例患者皮肤、黏膜表现进行观察，其中舌炎(31%)、皮肤色素沉着(19%)、毛发变化(9%)、角口炎(8%)和白癜风(3%)。色素沉着的特征为口腔黏膜及手足背部色素沉着，趾间关节及终末指骨处加重，偶见于手掌及脚掌的折痕处，少数可表现为全身性色素沉着[38]。几乎所有的婴儿震颤综合征患儿均有皮肤色素沉着，但有色素沉着者，需排除原发性肾上腺功能不全。维生素B12缺乏引起色素沉着可能的机制：(1)维生素B12缺乏降低谷胱甘肽水平，削弱了对酪氨酸的抑制作用，从而刺激表皮黑色素细胞产生黑色素；(2)细胞内酪氨酸水平过高会产生过量的多巴胺，导致黑色素分泌过多；(3)黑色素细胞和角质形成细胞之间的黑色素转移缺陷，导致色素性失禁；(4)钴胺缺乏时，血管内皮生长因子表达较弱[38-39]。

近年来的病例报道表明，维生素B12缺乏也可引起癫痫、发热、呼吸困难、体位性低血压、大小便功能障碍等[40-41]。

5 小 结

维生素B12是人体必需、不能自身合成、需从食物中获取的重要营养物质，吸收转运过程复杂，缺乏的原因多样，各个年龄阶段均可出现维生素B12缺乏，不均衡的饮食结构是最常见的病因。贫血和脊髓亚急性联合变性是其典型的临床表现，易被早诊治，但不典型症状多样，如不自主运动、认知情感障碍、自主神经功能障碍、癫痫、呼吸困难、发热等，易被误、漏诊，而导致病情进展及不可逆性损害。需要临床医师高度重视患者的饮食习惯、有无胃肠道疾病及用药史等，以便能早期识别并治疗，以减轻患者的疾苦。