经皮穴位电刺激预处理对老年患者术后认知功能和炎症因子的影响

段崇珍， 荀世宁， 张夏青， 焦明娜， 郭新荣

（1.陕西中医药大学附属医院第一手术麻醉科，咸阳 712000； 2.陕西中医药大学针灸推拿学院，咸阳 712000）

术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者术后易出现的中枢神经系统并发症。POCD 使患者术后的注意力、工作记忆力、语言理解力和社会融合力等认知方面的能力发生退化，可延长患者住院时间、增加经济负担、降低患者术后生活质量，因此预防老年患者POCD 的发生尤为重要。＞65 岁的老年患者中心脏手术POCD 的发生率为20%～79%，非心脏手术的发生率为4.1%～22.3%[1-2]。手术创伤可激活先天免疫系统，导致炎症因子的释放，这些炎症因子可通过血脑屏障作用于脑胶质细胞，导致POCD 的发生。有研究证实神经炎症是POCD 发生的主要机制[3-4]，但目前对POCD 的发生并没有特效治疗方法。针刺是一种微创、方便可行的新型疗法，有研究证实[5]针刺可以对机体的免疫功能进行双向调节，对细胞因子有着重要的调节作用，如果可以采取干预措施来抑制神经炎症，降低POCD 的发生将成为可能，因此本研究通过选取拟行全髋关节置换术的老年患者，通过临床试验探讨经皮穴位电刺激（transcuataneous electrical acupoint stimulation，TEAS）预处理对全髋关节置换术术后炎症因子及老年患者POCD 发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018 年4 月至2019 年4 月择期在全麻下行全髋关节置换术的患者80 例。本研究已通过陕西中医药大学附属医院伦理委员会的批准，受试者同意且自愿加入此研究并在知情同意书上签字。纳入标准：年龄65～80 岁、体质量48～75 kg、身高160～178 cm、麻醉ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：有中枢神经系统病变、精神异常不能配合者及服用抗抑郁药或安定剂者；严重的心血管系统、肝肾功能障碍者；心功能Ⅱ级以上（不含Ⅱ级），安装心脏起搏器的患者；电刺激穴位皮肤感染者。剔除标准：诱导后插管困难的患者；围术期发生心血管不良事件，术中需要泵入血管活性药物维持血压，发生严重心律失常者；术中出血量大于全身血容量的20%者；围术期吸氧情况下出现脉搏氧饱和度＜95%者；中途退出，不能完成量表测试者。本试验将受试者按手术时间排序，由独立的统计人员根据随机数字表生成随机分配表，受试者入组后根据随机表分配至TEAS 组或对照组，研究过程中对受试者和结局评价者设盲，干预效果由独立于本研究之外的一名医生进行评估。

1.2 穴位的刺激

对照组患者入室后，麻醉诱导前只在合谷穴、内关穴处连接电刺激治疗仪（SDV-V 型电子针疗仪，苏州医疗用品厂有限公司），但不做任何处理。TEAS 组患者入室后，麻醉诱导前同时在双侧合谷穴、内关穴连接SDV-V 型电子针疗仪，双侧同时在麻醉诱导前行电刺激30 min。

1.3 麻醉方法

患者术前严格禁食8 h，禁饮6 h。入室后建立静脉通路，常规心电监护，在局麻下先行桡动脉穿刺监测有创血压，BIS 监测麻醉深度。面罩吸氧3 min，流量6 L·min-1，静脉依次注入咪达唑仑注射液0.03 mg·kg-1，枸橼酸舒芬太尼注射液0.3 μg·kg-1，注射用苯磺顺阿曲库铵0.15 mg·kg-1，依托咪酯注射液0.2 mg·kg-1，连接麻醉机行间歇正压通气，并监测PETCO2。术中持续泵入丙泊 酚3～6 mg·（kg·h）-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·（kg·min）-1，苯磺顺阿曲库铵1～3 μg·（kg·min）-1维持麻醉。术中通过调控镇静镇痛药维持血压在基线的±20%范围内。根据PETCO2数值调整通气量使PETCO2维持35～45 mmHg。手术结束前30 min，停止泵入肌肉松弛剂，术毕停止泵入一切麻醉药品。

1.4 术中管理

当术中平均动脉压（mean artery pressure，MAP）升高或者降低的幅度超过基础值的20%，通过增加或降低泵入的镇静镇痛药，仍不能控制血压时，根据具体情况给予降血压药（乌拉地尔，硝酸甘油）或者升压药（麻黄碱、去氧肾上腺素、多巴胺）。当心率低于50 次/min，静脉给予阿托品注射液0.3 ～0.5 mg，可重复。心率＞100 次/min，静脉注射艾司洛尔5～10 mg。术中间断行血气分析及时调整呼吸参数。术后所有的患者均采用静脉自控镇痛（PCIA），在手术结束前10 min 连接镇痛泵，并给予负荷量2 mL。采用疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale/ score，VAS）对患者术后疼痛程度进行评分。

1.5 监测指标

患者的一般情况及术中输液量、出血量、补液量、尿量、手术时间、麻醉时间；记录术中麻醉性镇静镇痛药物的剂量及术后1、2 d VAS 评分。简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）简单易行，国内外广泛应用，是痴呆筛查的首选量表。该量表主要包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7 个方面，量表总分范围为0～30分。MMSE 的测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准：文盲>17 分，小学>20 分，初中及以上>24 分，小于界值即认为发生了认知功能障碍。由于不同的教育年限会影响MMSE 的测试结果，对于术前已经出现认知功能损害的一般剔除试验[6]。MMSE 评分低于麻醉前基础值2 分者认为发生了POCD[7]。分别于术前1 d、术后1、3 d 对每例患者通过MMSE 量表评分评估患者的认知功能，并计算出POCD 的发生率；分别于麻醉诱导前30 min、术后1、3 d 采静脉血样，采用ELISA测定血清中白介素1β（IL-1β），肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）浓度。

1.6 统计学方法

数据采用SPSS 18.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用成组t 检验，组内比较采用配对t 检验；不同时间点的重复测量采用重复测量的方差分析；计数资料采用χ2检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

对照组有2 例患者出现术中出血量超过血容量20%、1 例患者术后不能配合MMSE 评分而剔除试验，实际参与临床试验的患者共37 例。TEAS组有1 例术中发生心律失常、1 例手术时间延长，实际参与临床试验的患者共38 例。两组患者的年龄、体质量、出血量、补液量、尿量、麻醉时间、手术时间比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较（±s）

表1 两组患者的一般资料比较（±s）

组别 n 年龄/岁 体质量/kg 出血量/mL 补液量/mL 尿量/mL 麻醉时间/min 手术时间/min对照组 37 70.42±3.92 65.96±4.68 311.68±23.37 1 225.90±9.612 185.56±9.26 170.60±8.42 145.20±7.80 TEAS 组 38 69.20±7.69 67.78±8.46 309.38±28.98 1 210.50±8.93 173.47±8.30 176.34±9.80 144.23±6.80 t 值 0.297 0.332 0.331 0.634 1.364 1.307 1.242 P 值 0.536 0.150 0.726 0.487 0.263 0.483 0.260

2.2 两组患者围术期用药和镇痛情况比较

与对照组比较，TEAS 组术中瑞芬太尼和丙泊酚降低（P 均＜0.05）；患者术后1 d 和术后2 d VAS评分比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）。见表2、表3。

表2 两组患者术中药物用量的比较（±s）

表2 两组患者术中药物用量的比较（±s）

组别 n 瑞芬太尼/μg 丙泊酚/mg对照组 37 768.11±67.29 544.32±37.23 TEAS 组 38 736.87±55.86 529.30±23.15 t 值 2.644 2.643 P 值 0.039 0.041?

表3 两组患者术后VAS 评分的比较（±s）

表3 两组患者术后VAS 评分的比较（±s）

组别 n 术后1 d 术后2 d对照组 37 3.17±0.32 2.69±0.16 TEAS 组 38 3.14±0.24 2.65±0.13 t 值 0.712 0.733 P 值 0.584 0.230

2.3 两组患者MMSE 评分的比较

两组术后1 d 和术后3 d 较术前1 d MMSE评分降低（P＜0.05）；术后1 d TEAS 组MMSE 评分比对照组高（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者MMSE 评分的比较（±s）

表4 两组患者MMSE 评分的比较（±s）

与术前1 d 比较△P＜0.05。

组别 n?术前1 d 术后1 d 术后3 d对照组 37 24.65±1.96 21.49±3.58△ 22.59±3.41△TEAS 组 38 24.42±1.94 22.92±2.44△ 23.29±2.64△t 值 0.503 2.578 1.076 P 值 0.615 0.047 0.328

2.4 两组患者POCD 发生率的比较

TEAS 组与对照组术后1d 和术后3 d POCD 的发生率差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。见表5。

表5 两组患者术后POCD 发生率的比较［例（%）］

2.5 两组患者各时间点炎症因子的比较

两组IL-1β、IL-6 术后1、3 d 与术前1 d 相比升高（P 均＜0.05）；术前1 d 两组间血清炎症因子浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1 d TEAS 组IL-1β、IL-6 水平比对照组低（P 均＜0.05），术后3 d TEAS 组IL-1β、IL-6 的水平与对照组相比差异无统计学意义（P 均＞0.05）；TEAS组各时间点TNF-α 水平与对照组比较差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。见表6。

3 讨论

手术和麻醉可能会对认知产生负面影响并导致发展为一种被称为POCD 的疾病，该疾病可定义为“术后出现的新的认知缺陷”[4]。术后认知功能受损可能是短暂的（即在手术后数天或数周持续存在），也可能是永久的；麻醉和手术后导致认知能力下降的机制仍然不清楚，而且参差不齐。目前研究[8]发现，炎性反应可能通过分泌皮质醇、细胞因子等促进POCD 的发展。在内毒素血症动物模型中，黄连素通过抑制Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）和核转录因子-κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号通路来减少炎症介质的产生，发挥其抗炎作用[9]，手术后的认知缺陷也可以通过对TNF-α 的封锁而得到改善，TNF-α是炎症级联的重要参与者，这与抑制在海马体中的小胶质细胞、减少小鼠的周围和中心炎症有关[10]。实验引起的外周炎症导致海马小胶质细胞活化与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的产生和认知功能障碍相关，这可以通过使用IL-1 信号抑制剂治疗来预防[11]。2017 年，Deiner 等[12]对404例患者进行多中心、随机、双盲的试验，随机分配为右美托咪定组和盐水安慰组泵入接受非心脏手术的患者（＞65 岁），右美托咪定组和盐水安慰组之间的术后认知功能和术后谵妄没有区别，可见术中使用右美托咪定能否预防POCD 和术后谵妄还有待研究。

表6 两组患者各时间点炎症因子水平的比较（±s）

表6 两组患者各时间点炎症因子水平的比较（±s）

与术前1 d 比较△P＜0.05；与对照组同时间点比较*P＜0.05。

组别 时间点 IL-1β/（ng·L-1） TNF-α/（ng·L-1） IL-6/（ng·L-1）对照组 术前1 d 5.68±0.98 42.98±4.41 20.42±2.51术后1 d 15.84±1.56△ 41.95±3.75 29.10±3.49△术后3 d 14.12±1.41△ 42.44±4.06 25.58±2.75△F 值 1.383 4.369 2.346 P 值 0.278 0.078 0.243 TEAS 组 术前1 d 6.10±1.19 42.43±3.09 20.68±2.59术后1 d 14.67±1.22△* 42.23±3.37 27.70±1.69△*术后3 d 13.87±1.09△ 41.83±2.69 25.28±1.85△F 值 0.421 4.357 3.112 P 值 0.663 0.012 0.065

针刺在围术期的作用主要有减少麻醉剂和镇痛药的消耗、减少术后并发症、调节机体平衡，对围术期的心、肺、脑有一定的保护作用[13]。但针刺对术后认知方面的作用研究甚少，因此，需要通过本研究观察针刺可否改善术后认知。本试验中观察TEAS 组比对照组镇静药丙泊酚和镇痛药瑞芬太尼的用量减少，再次表明针刺在围术期的镇痛作用。通过VAS 评估患者术后疼痛情况，两组比较差异无统计学意义，这可能与老年患者对TEAS刺激具有不同耐受力有关，但这并不能忽略针刺的镇痛作用。两组患者术后1 d 和术后3 d MMSE评分均比术前1 d 低，可见老年患者术后部分发生了认知损伤；术后1 d TEAS 组比对照组MMSE评分高，可见TEAS 可以提高老年患者术后1d MMSE 评分。MMSE 评估操作简单、敏感性强，是认知功能缺损监测的临床常用工具，但由于人脑对信息处理的复杂性，MMSE 对轻度认知功能障碍者不敏感，可能存在假阴性。TEAS 组与对照组POCD 的发生率差异无统计学意义，与本研究预计的试验结果不一致，POCD 的影响因素较多，目前研究认为术中脑组织氧饱和度与术后POCD 相关[14]。围术期脑组织氧饱和度监测是一种能够连续、无创反映脑组织缺血缺氧状态的方法，能及时检测脑组织缺血缺氧，但在本研究中并未对此涉及，是我们的不足之处。另外我们的样本量较少，今后将继续进行相关研究。

针刺可以通过激活感觉传入神经将信号传入脑干中间神经元，脑干中间神经元整合信息通过传出神经由不同通路抑制免疫炎性反应通路发挥免疫抗炎作用。TNF-α 作为促炎细胞因子是激发一系列的瀑布式级联反应的最初因子和放大因子，在炎性反应中起着非常核心的作用[14]，但是并非所有的POCD 均伴有外周血TNF-α 水平的增高。在本试验中TEAS 组外周血TNF-α 水平与对照组术后1、3 d 比较差异均无统计学意义，可能与TNF-α 在循环中高水平的持续时间短有关。IL-1β 是IL-1 的主要存在形式之一，主要由单核细胞产生，主要参与免疫调节、促进神经元生长发育及改善海马区的学习和记忆功能等。IL-6 还能有效地促进肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1 的释放，形成恶性循环[15]。本试验发现两组外周血IL-1β、IL-6 在术后1 d、3 d 均高于术前1 d；TEAS 组术后1 d 外周血IL-1β、IL-6 比对照组降低，而术后3 d与对照组相比较差异无统计学意义，提示TEAS 可以降低术后1 d 升高的炎症因子IL-1β、IL-6 水平，起到调节机体炎症因子的作用。

总之，经皮穴位电刺激对POCD 发生率虽无明显的影响，但仍可以减少患者术后MMSE评分的降低，并且进一步证实TEAS 对炎症因子的抑制作用。随着对TEAS 在认知功能调控中作用研究的深入，将会为临床治疗认知障碍提供有利的方法和手段。