不同剂量美托洛尔治疗对冠心病心绞痛患者血清髓过氧化物酶、基质金属蛋白酶-9水平的影响

王海珍，胡兴兵，黄菊霞

(安庆市第一人民医院，1.心内科；2.超声科，安徽 安庆 246003)

据统计全球每年约有700万患者死于冠状动脉硬化性心脏病(简称“冠心病”)，占死亡总数的12%[1]。随着我国人口老龄化和城市化的进程发展，心血管危险因素流行趋势明显，心血管疾病的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。据《中国心血管病报告2018》统计，我国冠心病患病人数约1 100万[2]。心绞痛型冠心病为冠心病五大类中的一种分型，为冠状动脉狭窄、痉挛，使心肌发生短暂性的缺血缺氧，导致心前区、胸骨后出现压榨样、烧灼样疼痛。临床上已有大量的药物用于治疗冠心病心绞痛，如硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及中医药方剂等[3-4]。美托洛尔为选择性β受体阻滞剂，临床用于治疗儿茶酚胺水平过高或交感神经兴奋引起的高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗死等，在冠心病心绞痛的治疗上应用十分广泛[5-6]。国内对美托洛尔的使用剂量普遍存在争议，多数以低剂量治疗为主。血清髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloteinases-9，MMP-9)与冠心病的发生、发展均有密切的关系，而相关研究报道还相对少见。本研究通过使用不同剂量的美托洛尔用于治疗冠心病心绞痛，观察患者MPO、MMP-9指标水平、心绞痛持续时间、心绞痛的疼痛评分、心率及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等指标变化情况及不良反应发生率。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月至2019年8月安庆市第一人民医院收治的86例冠心病心绞痛患者，按随机数表法分为低剂量组和高剂量组，每组各43例。低剂量组中，男性26例，女性17例；年龄46～74岁，平均(58.42±6.34)岁；合并基础疾病高血压7例，高血脂5例，糖尿病3例；心绞痛程度分级：Ⅰ级14例，Ⅱ级14例，Ⅲ级15例。高剂量组中，男性23例，女性20例；年龄44～73岁，平均(59.01±6.51)岁；合并基础疾病高血压8例，高血脂4例，糖尿病3例；心绞痛程度分级：Ⅰ级14例，Ⅱ级15例，Ⅲ级14例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理会批准同意。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)符合文献[7]中冠心病心绞痛的诊断标准；(2)对美托洛尔不过敏；(3)近期未使用美托洛尔及β受体阻滞剂治疗；(4)治疗前未使用影响本研究的相关药物；(5)无肝脏、肾脏等相关疾病；(6)无沟通障碍或精神疾病；(7)患者或家属知情并已签署知情同意书。排除标准：(1)对本项研究的药物过敏；(2)依从性较差；(3)有沟通障碍或精神疾病；(4)合并哮喘及肝、肾等疾病及不能使用本研究药物的情形(如心动过缓、静息心率<60次/min)；(5)40岁以下及75岁以上；(6)心绞痛Ⅳ级。

1.3 方法

所有患者常规接受降压、降脂、降血糖、抗凝、溶栓等药物治疗及饮食控制。两组患者在常规治疗基础上均使用酒石酸美托洛尔片(AstraZeneca UK Limited，50 mg×20片)治疗4周，低剂量组每日100 mg(2 次/d，每次1片)，高剂量组每日200 mg(2 次/d，每次2片)，两组均为空腹口服。

1.4 观察指标

(1)MPO、MMP-9：于治疗前及治疗后抽取空腹状态下患者肘部静脉血6 mL，离心(3 000 rpm，离心30 min，4 ℃以下)后取上清液放于-80 ℃冰箱中保存备用，通过酶联免疫吸附试验检测MPO、MMP-9水平。(2)心绞痛持续时间、心率及LVEF指标：于治疗前后记录患者心绞痛持续时间；于治疗前后采用超声心动图检测患者的心率及LVEF指标水平。(3)心绞痛疼痛评分：疼痛评分于治疗前后采用西雅图心绞痛量表(seattle angina questionnaiire，SAQ)测评，该量表共19条目，分5个维度[躯体活动受限程度(physical limitation，PL)、心绞痛稳定状态(anginal stability，AS)、心绞痛发作频率(angina frequency，AF)、治疗的满意度(treatment satisfaction，TS)、疾病认识程度(disease perception，DP)]，对量表条目逐个评分及SAQ总分，再转化为标准积分=(实际得分-该方面最低得分)/(该方面最高分-该方最低分)×100，评分越高提示患者机体功能和生活质量越好[8-9]。(4)不良反应：记录患者出现药物不良反应的类型(心动过缓、低血压、头痛、头晕、呕吐、腹痛)及发生率。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者MPO、MMP-9指标水平比较

治疗前，两组患者MPO、MMP-9指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者MPO、MMP-9指标水平均低于治疗前(P<0.05)，高剂量组低于低剂量组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者MPO、MMP-9指标水平比较

2.2 两组患者疼痛持续时间、心率、LVEF指标比较

治疗前，两组患者心绞痛持续时间、心率、LVEF指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组间心绞痛持续时间及心率指标水平小于治疗前(P<0.05)，LVEF指标水平则高于治疗前(P<0.05)；两组患者治疗后心绞痛持续时间、心率、LVEF指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者心绞痛持续时间、心率、LVEF指标指标比较

2.3 两组患者SAQ评分比较

治疗前，两组患者SAQ评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者SAQ评分高于治疗前(P<0.05)，高剂量组与低剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者SAQ评分比较分)

2.4 两组患者不良反应发生率比较

高剂量组不良反应总发生率高于低剂量组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

冠心病是冠状动脉粥样硬化后引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而致病，是临床导致死亡的常见因素。心绞痛症状也是冠心病患者需要防治的重点。MPO是血红素过氧化物酶超家族中的一种，为髓细胞的特异性标志，存在于髓系细胞的嗜苯胺蓝颗粒中，其基因的多态性与机体多种疾病存在相关性。研究[10-11]发现MPO通过产生自由基和多种反应物质，可以促进冠状动脉中斑块形成和增加斑块的不稳定性，导致动脉粥样硬化进展加速。MMP-9属基质金属蛋白酶家族成员，位于染色体20q11.1-13.1，主要作用为降解和重塑细胞外基质，一般情况下细胞外基质所含的胶原具有弹性和韧性可防止冠脉斑块破裂。在病理状态下MMP-9基因表达产物增多和活性变强，通过降解细胞外基质，从而破坏斑块的稳定性[12-13]。

冠心病患者在心肌缺氧的状态下进行无氧代谢，这种代谢的产物刺激心脏内的植物神经传入纤维，经胸椎交感神经节传入大脑，引起心绞痛。美托洛尔的临床应用有效地改善了冠心病患者心肌缺血区域的血流灌注，降低心肌细胞耗氧量和心绞痛的发作频率，延缓冠脉粥样硬化的进程。美托洛尔虽然临床应用广泛，但其用药剂量仍存在争议，小剂量对机体改善作用可能有一定的局限性，大剂量又会对患者的脏器产生压力，因此导致国内美托洛尔的平均用量明显低于西方各国[14]。

本研究发现，高剂量组MPO、MMP-9指标水平低于低剂量组，与陈龙飞等[15-17]研究结果相似。美托洛尔对MPO、MMP-9的影响也存在着明显的剂量效应关系，美托洛尔剂量越大对MPO、MMP-降低的水平影响也越大。治疗后，两组患者的心率、LVEF、心绞痛持续时间及疼痛评分比较，差异无统计学意义，高剂量组患者不良反应的总发生率虽然高于低剂量组，但两组间的差异不明显。这表明美托洛尔有效治疗剂量内的差异对心率、LVEF、疼痛持续时间和疼痛评分影响不明显，也不足于证明剂量越高其副作用越大，这可能与本研究样本选取的数量较少和治疗周期较短有关。

综上所述，美托洛尔治疗冠心病心绞痛可以降低患者机体内MPO、MMP-9的水平，且剂量越大对二者的指标水平影响也越明显。本研究剂量分组较少，希望在以后的研究中通过增加剂量分组，扩大病例数和延长研究观察时间获得更加准确的数据，以增加用药的准确性和合理性。