乳腺癌新辅助化疗后原发灶临床完全缓解对腋淋巴结转阴的预测作用

张永辉 张春 付芬芬 张冬洁 谢凌铎 褚福涛 禹雪 徐硕 解云涛

国内初诊乳腺癌分期普遍较晚，伴腋窝淋巴结转移较多[1]。既往淋巴结阳性乳腺癌无论是否进行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)，均选择腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND)。有研究表明，这些病人NAC后行ALND约有一半可以达到病理完全缓解，不加筛选行ALND考虑治疗过度，可能导致患肢功能障碍、淋巴水肿、局部疼痛等症状[2-4]。临床腋窝阴性者行前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)为NCCN推荐[5]，但淋巴结阳性乳腺癌NAC后SLNB与ALND选择仍不确定[6]。磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)检查是判断NAC后肿瘤残余病灶敏感性最好的检查手段[7]。既往文献多应用NAC后腋窝MRI指导腋窝分期，但有一定分歧[8-9]，而以原发灶MRI预测腋窝淋巴结病理转阴、指导腋窝淋巴结分期的价值没有被充分探索。本研究旨在判断NAC后原发灶MRI临床完全缓解预测腋窝淋巴结病理转阴的效果，为合理选择腋窝分期提供依据。

对象与方法

一、对象

选取2016年10月～2019年10月腋窝超声检查考虑淋巴结转移并穿刺活检病理阳性的临床T1-3N1-2M0期乳腺癌病人95例，接受了NAC及ALND，NAC前、后均行乳腺MRI增强扫描。最常见的病理类型为浸润性导管癌，共有三阴性乳腺癌22例，Her-2阳性(包含激素受体阳性)37例，无禁忌证时均行蒽环、紫杉醇为基础的化疗，Her-2阳性病人(94.6%，35/37)行抗Her-2治疗。93例完成全程化疗，2例因效果差提前终止化疗进入手术，NAC后所有病例在乳房手术同时完成ALND。病人年龄、病理类型、T分期、N分期、激素受体(hormone receptor,HR)状态、Her-2状态见表1。

二、方法

1.原发灶MRI检查及临床疗效判定标准：由1名主诊医师诊断，另1名副主任以上医师审核，数据收集由乳腺专科医生进行。NAC后原发灶MRI临床疗效按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)判定[10]。根据研究设计分类为临床完全缓解(clinical complete response,cCR)、非临床完全缓解(non-cCR)(包含PR、SD、PD)。

2.淋巴结活检、手术方法与病理评估：入组病人NAC前腋窝淋巴结均经超声引导穿刺活检确认病理阳性，NAC后腋窝手术方式均为ALND，清扫范围为Ⅰ～Ⅲ水平淋巴结(包含胸肌间淋巴结)，术后腋窝淋巴结全部取材，结果未见转移淋巴结定为病理完全缓解(pathological complete response,pCR)，仍有转移淋巴结定为非病理完全缓解(non-pCR)。乳腺手术根据是否有保乳指征以及病人意愿选择保乳术或乳房切除术，

表1 病人临床病理特征

原发灶病理完全缓解定义为术后石蜡病理镜下未见浸润性癌成分，允许有原位癌成分。所有淋巴结穿刺、切除标本均为常规病理检查，诊断亦由1名主诊医师完成及另1名副主任以上医师审核。

三、统计学分析

应用IBM SPSS Statistics V25.0软件，对不同临床反应结果与腋窝清扫结果间进行Pearsonχ2及kappa一致性检验，对分层分析不同亚组间的阴性预测值、假阴性率的比较进行Pearsonχ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。应用敏感性、特异性、阴性预测值的及假阴性率评估原发灶MRI结果对腋窝淋巴结病理结果的预测价值。参考SLNB判断ALND结果的样本量要求，敏感性在90%以上、假阴性率在10%以下，计算至少样本量40例。

结果

1.原发灶MRI结果预测ALND结果：NAC后原发灶cCR者39例，ALND结果pCR者45例。Pearson χ2检验显示原发灶MRI是否cCR与ALND结果间有统计学差异(P<0.05)，一致性一般(0.75>Kappa≥0.4)(表2)。原发灶MRI结果预测ALND结果的敏感性为82.0%(95%CI:68.1%～91.0%)，特异性为66.7%(95%CI:50.9%～79.6%)，阴性预测值为76.9%(95%CI:60.3%～88.3%)，假阴性率为18.0%(95%CI:9.0%～31.9%)。

表2 原发灶MRI不同疗效与ALND结果的关系(例，%)

2.不同分子亚型原发灶MRI结果预测ALND结果：非Luminal型(三阴性与Her-2过表达型)乳腺癌较Luminal型乳腺癌具有较高的pCR率，是NAC的优选人群[11]，因此全组病例按分子分型是否为Luminal型分层分析。Pearson χ2检验显示Luminal型MRI不同结果与ALND结果无统计学差异(P>0.05)，且一致性较差(Kappa值0.196)；非Luminal型MRI不同结果与ALND结果间可见显著统计学差异(P<0.05)，且一致性较好(Kappa值0.700)(表3)。两亚组MRI结果预测ALND结果的敏感性、特异性、阴性预测值、假阴性率见(图1)，非Luminal型MRI结果具有较高的敏感性92.9%(95%CI:85.1%～100)、阴性预测值95.8%(95%CI:76.9%～99.8%)与较低的假阴性率 7.1%(95%CI:0～14.9%)。

表3 原发灶MRI结果与ALND结果分层分析(例，%)

讨论

对于淋巴结阳性乳腺癌新辅助化疗后选择ALND还是SLNB、以何种手段指导选择是目前争议的热点[12-14]，国内共识更倾向ALND为主的腋窝分期方式[6]。ACOSOG Z1071、The SN FNAC及SENTINA研究显示，淋巴结阳性病人NAC后临床腋窝淋巴结转阴行SLNB，当获取到3枚及以上淋巴结且淋巴结病理阴性时可保留腋窝，但SLNB整体假阴性率仍达13%～14%[15-17]。有研究对ACOSOG Z1071试验探索了超声辅助SLNB价值，可以降低假阴性率至9.8%，但也造成过多的ALND，这可能与超声本身的评估能力有关[18]。亦有研究探索了MRI辅助SLNB，发现MRI并不能优于临床体检来指导SLNB[8]，该研究存在的问题是没有NAC前后对比的MRI检查，NAC后评估的淋巴结是否为术前活检淋巴结不能确认，可能会影响MRI诊断的准确性，其次MRI预测的为SLNB病理结果，但NAC后SLNB本身具有较高的假阴性率，ALND结果才是腋窝真实病理的金标准，所以其预测价值值得商榷。本研究全组病例NAC前后均有可对比性连续性乳腺MRI资料，且应用ALND病理作为金标准预测，判断NAC后原发灶MRI临床完全缓解时对腋窝病理转阴的预测能力及对腋窝分期的指导作用。

图1 不同亚组原发灶MRI结果预测ALND结果

本研究发现，NAC后原发灶MRI临床完全缓解时，对腋窝病理转阴的阴性预测值为76.9%，假阴性率为18.0%。结合临床若对MRI评估的cCR者实施SLNB，将至少有76.9%病理阴性而保留腋窝，但也有18%的假阴性概率。全组病例在MRI单独作为预测手段时，总的准确性为74.7%(71/95)，临床关心的判定腋窝病理转阴的假阴性率没有达到10%以内，这与相关文献应用腋窝MRI预测腋窝病理的结果一致[19]。

本研究探索了NAC优选人群Her-2过表达型及三阴性乳腺癌的预测情况，Pearson χ2检验显示其MRI结果与ALND结果有较高的一致性。Her-2过表达型及三阴性与Luminal型MRI预测的敏感性比较差异无统计学意义，但临床更关心的腋窝转阴判断能力阴性预测值更高(95.8% vs 46.7%)，即原发灶MRI达cCR者腋窝病理转阴预测价值高，单独预测的假阴性率在10%以内，表明这组病人若行SLNB即便未取到3枚及以上前哨淋巴结，假阴性率亦应在10%以内。Luminal型cCR者腋窝转阴的预测能力差(阴性预测值较低且假阴性率较高)，这组病人若行SLNB时假阴性率能否控制在10%以内尚需谨慎参考ACOSOG Z1071等研究要求的获取到3枚及以上前哨淋巴结[14]。

本研究显示，淋巴结阳性乳腺癌新辅助化疗后以原发灶MRI临床完全缓解者，虽整体尚不能准确预测腋窝病理转阴，但是分层分析显示，Her-2过表达型及三阴性组具有很高的腋窝病理转阴预测价值，这组病人是更为微创腋窝分期方法的优选人群。本研究为单中心回顾性研究，且乳腺增强MRI国内并未普及，研究结果具有一定局限性。期待相关前瞻性研究进一步探索。