艾灸治疗内脏痛的研究进展

李艳丽，王迎斌，武 芳，张雪逸

兰州大学第二医院，甘肃 兰州730030

内脏痛是临床上一种常见的症状，可由机械牵拉、脏器痉挛或缺血、炎症等刺激引起。内脏痛在临床上表现出以下特点：1）定位模糊；2）常伴有牵涉痛；3）一般会有肌肉的收缩或抑郁等反射行为；4）内脏痛不全是内脏的损伤引起［1］。据统计，每年有9%～23%的人经历过内脏痛，给人们的生活带来巨大痛苦［2］。内脏的神经中枢位于脊髓、脑干、间脑和大脑皮质。典型的内脏痛，通常指内脏的信号冲动，传递到大脑产生感觉意识。周围部主要分布于内脏、心血管和腺体。内脏神经分为感觉和运动两种纤维，与躯体神经相似。周围感受器接收一定的刺激信号，传递到各级中枢，也可传递到大脑皮质，在中枢整合后，通过运动神经调节相应的脏器活动，出现不同的临床特征。由于缺乏可信的内脏痛模型，与躯体痛相比，内脏痛并未被广泛的研究。随着近几年内脏痛模型的可选择性增多，人们对内脏痛的研究进一步深入。

1 内脏痛的治疗方法

外周敏化和中枢敏化是疼痛产生和发展的主要原因，内脏痛也不例外。针对内脏痛的产生和传导过程，已经研制出多种作用于外周和中枢的治疗方法。内脏痛的主要治疗方法包括：药物治疗、神经调节疗法及中医治疗等，多模式镇痛仍是治疗内脏痛的主要措施。

阿片类药镇痛作用确切，但其不良反应如：呼吸抑制、欣快感、胃肠蠕动降低、恶心呕吐、瘙痒D等；解热镇痛药［对乙酰氨基酚、非甾体类消炎药、选择性环氧化酶抑制药］会增加凝血障碍、胃肠道刺激、肝肾损伤、心血管等不良反应；辅助用药［5-羟色胺］受体调节剂、胃肠道解痉药、抗抑郁药的不良反应相对较轻，但镇痛效果欠佳。正常机体内存在内源性阿片受体的激动剂，包括β-内啡肽、亮啡肽和强啡肽等，主要位于中枢神经系统，由于基因编码不同，对不同阿片受体亲和力也不同，强啡肽对κ受体有较强的选择性。κ受体在内脏痛中的作用举足轻重，尤其是在外周神经中。但目前高度选择性的κ 受体激动剂仍是亟需解决的问题。

中医治疗作为一种有益的治疗内脏痛的补充方法，越来越受到国内外学者的关注。中医治疗方法包括中药治疗、针刺与艾灸及推拿外治［3］。近年来，针刺镇痛取得一定的成果。《灵枢·官能》篇云：“针所不为，灸之所宜。”艾灸与针灸互相补充，缺一不可。艾灸疗法作为针灸学不可或缺的部分，在温通经络、消瘀散结、扶阳固脱、调和气血等方面起着重要的作用［4］，艾灸用来治疗内脏痛，历史悠久，有操作简单、成本低廉，效果显著等许多优点。

2 艾灸治疗内脏痛的相关机制

2.1 局部刺激作用艾灸作用于人体的穴位，通过温热刺激，促进人体血液循环和淋巴循环，提高皮肤组织的代谢能力，促使炎性物质、组织粘连、渗出物、血肿等尽快消除。吴焕淦等［5-6］运用免疫学原理制备溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）大鼠模型，实验发现艾灸天枢、气海穴可使白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）及其mRNA 含量降低，加快中性粒细胞凋亡，减轻结肠组织过度的炎性反应，减弱由此造成的组织损伤。艾灸局部的温热刺激间接作用于大脑皮层，使其抑制性物质的含量增加，兴奋性物质相对减少，神经系统的兴奋性减弱，以此起到镇静、止痛的作用，相比其他内脏痛疗法艾灸副作用相对较少。艾灸刺激可以提高内脏痛大鼠相应脊髓节段的内源性阿片肽（强啡肽、内吗啡肽、脑啡肽等）含量［7-8］。温热刺激还能促进药物的吸收，使艾绒本身的药效、艾条中其他添加药材及间隔物的药效充分发挥出来。此外，艾灸还具有近红外辐射的效果。研究显示，艾灸和650 nm 激光预处理均可减轻内脏牵拉痛，其作用机制可能与减低乙酰胆碱酯酶活性、P物质的含量，提高亮氨酸-脑啡肽的活性，下调c-Fos蛋白和胶原纤维酸性蛋白的表达有关［9］。

2.2 免疫功能调节作用人体免疫力就是人体抵抗病原体或毒素所具备的能力，即西医角度所说的白细胞产生抗体增强免疫机能以吞噬外来细菌，从而产生防卫功能的作用。艾灸可以增强人体免疫力进而达到治疗疾病的目的。动物实验研究显示，艾灸足三里穴和关元穴能够有效改善右旋葡聚糖硫酸钠诱导的UC小鼠结肠超微结构，使白细胞介素17A水平降低，白细胞介素2水平升高，而在UC小鼠血浆IL-17A显著高于正常水平，IL-2水平显著低于正常水平［10］。在宿主防御病原体感染中Th17 细胞起着重要的作用，使中性粒细胞和巨噬细胞向炎症损伤部位聚集，启动结肠黏膜的促炎反应，产生抗炎作用以及减轻自身免疫损伤，增强小鼠的抵抗力，建立一定的免疫平衡［11-12］。在UC 小鼠炎症进展和修复过程中，Th17/Treg 细胞起着重要的作用，隔药灸能够调节Th17细胞功能，降低UC大鼠结肠和血清中异常升高的白细胞介素17、白细胞介素23、IL-6、TNF-α、IL-1β 水平［13］，减轻肠道炎症。

2.3 药理作用艾，乃为灸之物。《素问·阴阳应象大论篇》载：“气味，辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴。”艾叶可治呕吐腹泻等急症，又可循序渐进治慢病。张元素注艾为“阴中之阳”，可见艾草以其性质和气味兼顾阴阳［14］。艾灸利用艾的药学特性和灸的温热作用于人体，可激发和调节人体阴阳平衡［15］。

2.4 综合作用灸疗作用于人体是各种因素相互影响、相互补充、共同发挥的整体治疗效果，主要表现的是一种综合作用。

2.4.1 内源性阿片肽与艾灸 内源性阿片肽是一种多肽物质，存在于机体内部，与受体构成了内源性镇痛系统。内源性阿片样物质是下行疼痛抑制途径的关键介质［16］，其含量与内脏痛的严重程度密切相关。研究表明，在慢性内脏痛大鼠模型中，温和灸干预后痛阈提高，并且痛阈提高幅度与脊髓相应节段的内源性阿片肽含量有关［17］。阿片受体广泛存在于中枢神经系统、外周神经元、神经内分泌系统、胃肠道以及免疫细胞［18］。外周阿片受体的优势在于避免中枢镇痛产生的如呼吸抑制、恶心、认知障碍、耐受和成瘾等副作用，在调节疼痛和炎症方面有着不可替代的作用，合成于背根神经节，经过轴突运输到外周感觉神经末梢［19］。外周的阿片受体激活后，可与细胞膜上具有抑制性的G 蛋白相结合，使腺苷酸环化酶的活性降低，导致神经元环磷酸腺苷的水平下降，也可作用于细胞膜上的K+、Ca2+和其他离子通道，开放K+通道使K+外流增多，介导超极化，使Ca2+的内流减少。通过以上作用，阿片肽降低伤害感受器的兴奋性及动作电位的传导能力，抑制促炎神经肽的释放，如P 物质、降钙素基因相关肽，从而达到镇痛的目的［20-21］。研究发现，在痛觉调解和传递相关的部位，内源性配体强啡肽与κ-受体的分布具有相关性，在人和动物腰骶髓中的表达最高［22］。研究表明，腰骶髓后联合核可能是处理盆腔内脏伤害性信息的低级中枢［23］。

2.4.2 大鼠背根神经节P2X7 受体与艾灸 嘌呤能P2X 受体通道是二次跨膜蛋白家族中的一员，有7 个亚型（P2X1-7），主要分布于神经元、神经胶质细胞、上皮细胞、内皮细胞、骨骼、肌肉以及造血细胞上［24］。大量研究表明，在炎性疼痛和神经病理性疼痛的发生和发展中P2X 受体也参与其中，但在内脏痛中的作用研究报道较少［25-26］。嘌呤信号转导受体中P2X 受体为配体门控性离子通道型受体（包括P2X1-7）。在肠肌层和黏膜下肠丛，P2X 受体可广泛表达，影响肠反射活动的交感信号传递以及有关神经的调节，同时对消化道上皮的分泌活动与血管活性有一定影响，改善其支配区域的血流［27］。相关研究结果表明，炎症性肠病、局部缺血等疾病均与嘌呤信号的转导有关［28］。内脏伤害性刺激作用于传入神经末梢，使其离子通道发生改变，产生神经冲动，并沿着神经通路传递到中枢神经系统（CNS），包括三磷酸腺苷（ATP）兴奋的P2X 受体［29-30］。研究表明，热敏灸内脏痛大鼠的大肠俞穴，之后背根神经节角质纤维酸性蛋白（GFAP）表达降低，腹壁撤回反射（AWR）评分降低、痛阈提高，猜测可能与抑制内脏痛导致的背根神经节P2X7受体mRNA和蛋白表达水平的上调，抑制伤害性信息的传递有关，对内脏痛敏引起的肠功能紊乱性疾病和炎性反应性肠病有一定的疗效［31］。

2.4.3 下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子与艾灸 近年来研究发现，在应激诱导的内脏痛高敏反应中下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴也发挥重要作用［32-34］，其中与甲肾上腺素和皮质酮密不可分［35］。研究显示：隔药灸能降低2，4，6-三硝基笨磺酸（TNBs）诱导的实验性UC大鼠下丘脑异常增高的促肾上腺皮质激素释放因子和促肾上腺皮质激素释放因子受体1（CRFRl）蛋白及mRNA 的表达［36］，CRF是HPA 轴上的关键肽，以此可以推断艾灸通过作用于HPA轴在调节内脏痛中发挥一定的作用。

2.4.4 细胞因子及其基因表达调控与艾灸 研究发现慢性内脏痛中，组织损伤和炎症刺激引起细胞因子、组胺、缓激肽等炎症介质的大量释放。细胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 等在溃疡性UC 的发病中起着重要作用［37］。有研究从细胞因子及其基因表达调控角度探讨针灸治疗大鼠UC的分子免疫学机制，发现由活化淋巴、单核一巨噬细胞所分泌的促炎性细胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 等参与了肠黏膜炎症形成的起始阶段和发展过程，是介导UC发病的主要因素之一。隔药灸可以降低大鼠UC 中促炎细胞因子（IL-1β mRNA、IL-6 mRNA及iNOS mRNA）的表达，上调抗炎细胞因子IL-I ramRNA 的表达，从而有效地控制UC 已启动的炎症和免疫级联反应，促进溃疡的愈合［38］。

2.4.5 TRPV 与艾灸 瞬时感受器电位离子通道蛋白（transient receptor potential，TRP）是一类广泛存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的离子通道蛋白大家族，对Na+、Ca2+、Mg2+和K+等阳离子均具有通透性，最早发现于视力下降的果蝇突变体［39］。其中瞬时感受器电位香草酸受体I（transient receptor potential vanilloid 1，TRPVl）是第一个在哺乳动物感觉神经元上被克隆的通道蛋白（该蛋白是由432 个氨基酸构成），也是目前研究最广泛、最为热点、机制较为清楚的TRP 家族成员之一［40］。TAMIA 等［41］通过使用葡聚糖硫酸酯钠诱导的结肠炎模型进行研究，结果发现，与TRPVl 基因敲除小鼠比较，野生型小鼠在初始的结肠炎症消退后仍然表现出内脏痛觉高敏感性，这一现象提示TRPVl 可能与炎症后持续性内脏痛觉过敏密切相关。新生期结直肠扩张（CRD）可形成内脏痛敏，骨髓细胞瞬时感受器电位香草酸受体亚型TRPV1 mRNA表达明显增加。艾灸“大肠俞”明显减轻内脏痛敏，可减少骨髓细胞瞬时感受器电位香草酸受体亚型TRPV1 mRNA 表达［42］。研究表明，43℃、46℃不同温度艾灸和1、3 mA 不同强度电针刺激均可不同程度地改善内脏高敏感模型大鼠的痛阈，其中以46℃艾灸的效应最为显著，这种镇痛效应与其能在一定程度上激活穴区辣椒素受体1（VR1）和热休克蛋白70（HSP70）的表达有关［43-44］。

4 小结

艾灸通过外周和中枢机制，直接或间接作用于疼痛产生过程中的相关环节，调节抗炎因子，干预信号传导通路，增强免疫水平，可辅助治疗内脏痛，避免全身用药带来的不良反应。随着艾灸基础实验研究进一步深入，其治疗内脏痛的机制也在逐步完善。但作为一种辅助疗法，艾灸治疗内脏痛仍有不足之处：1）艾灸对内脏痛的诊断未形成统一标准，对治疗效果的评定也存在不确定性，导致治疗效果可重复性差；2）艾灸的灸量、穴位、时间存在差异，艾灸的临床研究方法及治疗方案不够统一规范，对照比较疗效不明确，灸法刺激的量效与时效关系不能够精确得出；3）艾灸对内脏痛治疗机制相关的神经通路及反应蛋白的研究不够深入。

综上所述，艾灸用于内脏痛治疗，还需要进行多中心、大样本的随机对照试验，才能明确艾的用量、具体穴位、时间及操作标准，使艾灸更加有效的运用于内脏痛治疗，也有助于辅助治疗其他疑难杂症。