艾灸治疗风湿性疾病的研究进展*

王海瑜，钱唐亮，康天伦，侯秀娟

1 北京中医药大学第二临床医学院，北京100029；2 北京中医药大学东方医院风湿科

风湿性疾病泛指影响骨、关节及其周围软组织的一组疾病。该病大多发病隐匿而缓慢，病程长，难根治且病因不明，治疗难度大，花费高，给患者和社会造成了沉重的负担。艾灸是祖国医学传统外治法之一，用于多种风湿性疾病的治疗中［1-3］。西医主要以非甾体抗炎药、免疫抑制剂及激素等治疗风湿性关节炎。但由此带来的副作用不容忽视。《灵枢·官能》篇曰：“针所不为，灸之所宜。”艾灸以其丰富的作用形式，突出的疗效而广泛运用于临床［4］。通过对穴位的刺激，激活局部特异性受体，热敏免疫细胞、热休克蛋白等，温热刺激信号通过神经和体液通路作用于靶器官而发挥治疗效应［5］。现就艾灸治疗风湿性疾病的作用机制综述如下。

1 艾灸在风湿性疾病中的应用机制

1.1 艾灸在类风湿关节炎中的应用机制

1.1.1 抗炎作用 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）以对称性、多关节炎为主要表现，以滑膜炎症为主要病理基础。细胞因子参与了RA的炎性反应。殷媛等［6］以艾灸胶原诱导性关节炎大鼠（collagen-induced arthritis，CIA）后，其血清中白细胞介素17（interleukin-17，IL-17）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量降低，关节肿痛减轻，具有与甲氨蝶呤类似的作用。核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）可调节炎性反应、促进滑膜细胞增生、参与关节结构重建，在RA病程中起关键的调控作用［7］。沉默信息调节因子2 相关酶1（SIRT 1）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的第3 类蛋白去乙酰化酶［8］。SIRT 1 可能通过调节NF-κB P65 亚基的乙酰化来抑制NF-κB 信号传导过度活化，进而抑制炎性因子的产生［9］。温针灸“足三里”“肾俞”和“悬钟”穴可使膝关节滑膜中的SIRT 1 表达增加，NF-κB P65 表达减少，改善关节症状［10］。调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）和辅助性T细胞（T help 17 cells，Th17）参与了RA 的病理过程。艾灸可调节RA小鼠脾脏Treg细胞，并调控Treg/Th17 失衡相关的叉头/翼状螺旋转录家族因子3（forkhead lineage-transcription factor3，Foxp3）、半乳凝集素9（galectin-9，Gal-9）、维甲酸相关孤独受体γt（retinoic acid-related orphan nuclear receptorγt，RORγt）、膜相关鸟苷酸激酶1（containing membrane associated guanylate kinase protein 1，CARMA1）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）mRNA 和蛋白的表达，这可能是艾灸治疗RA的部分机制［11］。

1.1.2 镇痛作用 关节肿痛是RA 的主要临床表现，对患者的生活造成很大的影响。嘌呤受体P2X 配体门控离子通道3（P2X3）参与机体疼痛信号的传导［12］。P 物质（substance P，SP）是炎症因子，在自身免疫性疾病的病理过程中产生疼痛刺激［13］。田晓宁［14］发现艾灸后RA 大鼠的关节疼痛减轻，其脊髓水平P2X3 受体及P 物质的表达明显抑制，可能是艾灸通过干预P2X3 受体及P 物质的表达发挥镇痛作用。隔花椒饼灸可明显提高大鼠痛阈，具体机制可能与花椒中所含的挥发油、生物碱、木质素等成分相关［15］。前阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）和前强啡肽原（preprodynorphin，PDYN）分别是β-内啡肽和强啡肽的前体蛋白。POMC mRNA 与PDYN mRNA 的表达量的多少分别代表了内啡肽和强啡肽的基因表达水平。研究发现艾灸的镇痛作用的发挥可能与艾灸提高大鼠下丘脑POMC mRNA和PDYN mRNA的表达量有关［16］。

1.1.3 免疫调节作用 RA 患者的固有免疫和适应性免疫均存在不同程度的紊乱。艾灸对RA 的免疫功能具有良性调节作用。彭佳玉等［17］发现艾灸RA 鼠“肾俞”“足三里”可以下调血清中基质金属蛋白酶9，抑制其对肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞的介导，减轻炎症反应。免疫球蛋白是体液免疫的物质基础，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin A，IgM）是重要的免疫抗体。艾灸联合穴位贴敷联合西药治疗RA患者后，患者体内IgG、IgA、IgM 均有所下降，且IgG 的下降幅度最为显著［18］。唐宇等［19］同样发现艾灸治疗可明显降低IgG 的水平。胸腺和脾脏是人体重要的免疫器官，是免疫细胞发生、分化、成熟和定居的场所。人体免疫功能的正常发挥有赖于免疫器官结构和功能的完整性。罗磊等［20］发现艾灸可以保护RA 大鼠的免疫器官具，提高大鼠的胸腺指数、降低脾指数，使之与正常水平接近。

1.1.4 抑制滑膜细胞增殖、促进凋亡作用 RA患者滑膜内有大量新生血管和炎性细胞浸润，滑膜组织增生过度且凋亡受阻，进而破坏关节内骨和软骨［21］。陈白露［22］发现艾灸可降低RA 家兔滑膜缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的含量，抑制低氧 诱 导 因 子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）HIF-1α/血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路的活性，抑制血管新生及血管翳形成，降低滑膜组织炎性细胞的表达，进而减轻滑膜细胞炎性増生。成纤维样滑膜细胞（fibroblast like synovial cells，FLS）是关节滑膜细胞中的一种主要细胞，参与RA的病变过程。刘鳐等［23］研究艾灸血清对RA 大鼠FLS 的影响，采用直接灸、温和灸、隔姜灸刺激“肾俞”“足三里”穴，收集各艾灸治疗组血清培养炎性FLS。结果发现艾灸可抑制病理性FLS 的生长，并促进其向正常化转归，从而抑制滑膜细胞的炎性反应。有学者［24］发现灸治适量时间可引发RA 大鼠瞬时感受器电位香草酸受体3（transient receptor potential vanilloid 3，TRPV3）离子通道蛋白的表达，可促进滑膜细胞凋亡。

1.2 艾灸在骨关节炎中的应用机制骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨进行性消失、骨质过度增生为特征的慢性关节病。破骨细胞分化因子（receptor activator for nuclear factor-κb ligand，RANKL）可诱导破骨细胞前体细胞的增生和分化，RANKL 通过与破骨细胞前体细胞的核因子κB受体活化因子（nuclear factorkappa b receptor activator ligand，RANKL）受体结合，促进破骨细胞基因的表达。成骨细胞及基质细胞产生的骨保护素（osteoprotegerin，OPG），可阻断RANKL 与RANK 受体的结合，抑制破骨细胞分化［25］。董宝强等［26］发现经穴与阿是穴灸法明显抑制RANKL 及骨保护素（osteoprotegerin，OPG）介导的炎症反应，且循经筋阿是穴灸法疗效最佳。转化生长因子和胰岛素样生长因子是重要的软骨细胞修复因子。温针灸通过调节KOA 兔膝关节软骨转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）与胰岛素样生长因子Ⅰ（insulinlike growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ）的水平，促进关节软骨修复，减轻关节症状［27］。艾灸亦可降低白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α 的表达，控制滑膜的炎症浸润，増加Ⅱ型胶原蛋白及其mRNA 表达水平，延缓关节软骨的退变［28］。JNK信号通路是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路的分支，在关节软骨的应激损伤中发挥重要作用，JNK 信号通路的异常活动与关节软骨的破坏密切相关［29］。针砂马准灸兔KOA可能与激活JNK信号通路，引起c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun N-termi-nal kinase1，JNK1）、c-Jun 氨基末端激酶2（c-Jun Nterminal kinase1，JNK2）表达下降有关［30］。

1.3 艾灸在骨质疏松中的应用机制原发性骨质疏松（primary osteoporosis，POP）是指低骨量和骨组织微细结构改变破坏，使骨的脆性增加、强度减低，骨折危险增加的一种全身性骨骼疾病。XU 等［31］发现艾灸联合抗骨质疏松药物与单纯抗骨质疏松药物治疗原发性骨质疏松相比，可增加股骨颈骨矿物质密度，提高骨质蛋白、骨保护素及骨碱性磷酸酶的水平，从而有效缓解疼痛。MAPK信号通路在细胞转导中有重要作用。细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated protein kinase1/2，ERK1/2）和丝裂原活化蛋白激酶p38（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK）作为其亚型参与调控细胞的生长、增殖、分化和炎症应答等多种重要生理病理过程［32］。实施热敏灸时，灸信号通过使热敏态穴区筋膜结缔组织中MAPK 信号ERK1/2 P38 发生变化，进而对人体生理病理状态起调节作用［33］。方振伟等［34］研究表明，赵氏雷火灸配合鲑鱼降钙素鼻喷法能明显改善原发性骨质疏松患者血清骨钙素及血清Ⅰ型前胶原羧基肽（N-terminal propeptide of typeⅠprecollagen，PICP）表达及临床症状。温针灸联合督脉灸可促进绝经后骨质疏松患者成骨细胞增长及其活性的增加，纠正骨代谢负平衡状态［35］。雀啄回旋灸十二背腧穴可有效阻止骨质疏松大鼠骨代谢的衰退，减缓骨力学的退变，可作为延缓骨质疏松发生的一种中医康复保健手段［36］。

1.4 艾灸在其他风湿性疾病中的应用机制Toll样受体（toll-like receptors，TLRs）是连接适应性免疫与固有免疫的桥梁，Toll 样受体2（tolllike receptor2，TLR2）TLR2 和Toll 样 受 体4（toll-like receptor4，TLR4）在急性痛风性关节炎发作期扮演着重要的角色，成为研究热点。朱艳［37］通过动物实验探讨艾灸加刺血治疗急性痛风性关节炎的作用机制，发现艾灸加刺血疗法可减轻痛风性关节炎大鼠的关节的肿胀程度及血尿酸水平，具体机制可能与外周血单个核细胞中TLR2和TLR4m RNA 的表达水平下调有关。李晚桂等［38］通过临床试验观察铺灸配合功能锻炼治疗早期强直性脊柱炎的临床疗效及作用机制，结果发现这种疗法可以有效地降低血清TNF-α、细胞间黏附分 子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的含量，显著改善患者的临床症状，效果明显优于口服西药柳氮磺氨吡啶。

2 分析和思考

《医学入门·针灸》曰：“药之不及，针之不到，必须灸之”［39］。艾灸是针灸疗法中的重要组成部分，具有温经散寒、扶阳固脱、消瘀散结、防病保健的作用。艾灸疗法在治疗风湿病方面有着悠久的历史，它已从传统单纯的疗效研究进展到免疫机制调节的研究，并以其低廉的价格，确切的疗效在治疗风湿病方面拥有广阔的前景。

艾灸治疗风湿性疾病取得重大进展的同时，也存在着一些问题：1）艾灸在RA 中的研究机制相对较多，但在其他风湿类疾病中研究较少，作用机制尚有待进一步明确。2）灸时、灸量与灸温是艾灸取效的关键因素，实验标准不同，可能会对试/实验结果产生影响，可进一步加强这方面的研究。3）部分试/实验选穴单一，不注重整体配穴，未充分体现中医辩证论治的优势及艾灸的整体调节性。所以，今后有必要开展针对中医理论与经络理论的系统研究指导工作。4）现代研究表明，神经、内分泌、免疫系统三者之间存在着紧密联系，形成相互调节的网络［40-41］。所以希望今后关于艾灸治疗风湿性疾病的相关研究，除应继续从免疫系统内部调控网络水平上进行研究外，也可从免疫作用的神经、内分泌机制方面进一步深入，为艾灸疗法奠定丰富的理论基础，进一步服务于临床工作。