血脂水平与心房颤动相关性研究进展

刘力黎 陈诚 张丽敏

(陆军军医大学第二附属医院，重庆400037)

血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖和慢性肾脏病是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素[1]，高血压、糖尿病、肥胖和慢性肾脏病也是心房颤动(房颤)的独立危险因素，似乎血脂异常也应该是房颤的危险因素，然而，Annoura等[2]于1999年首次发现在房颤人群存在“胆固醇悖论”，即房颤患者总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)较窦性心律(简称窦律)人群明显降低。而后关于甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、HDL-C与房颤发生及复发的相关性研究逐渐增多。

1 甘油三酯与房颤相关性

Mourtzinis等[3]对51 020例高血压患者(基线无房颤)平均随访3.5年，2 389例发生房颤，校正其他常见的房颤危险因素后发现甘油三酯水平与高血压患者新发房颤无明显相关性。Mora等[4]对23 738人平均随访16.4年，795例发生房颤，研究发现甘油三酯水平与房颤发生无明显相关性。Watanabe等[5]对28 449人随访4.5年及Li等[6]对88 785人平均随访7.12年也得出了相同的结论。然而，Alonso等[7]在一项研究中对7 142人平均随访9.6年，480例发生房颤，多元回归显示高甘油三酯水平是房颤发生的独立危险因素(HR1.60，≥2.26 mmol/L vs ≤1.70 mmol/L)。此外，最近一项大样本多中心研究对366 085人平均随访5.4年，27 581人发生房颤，随访开始前测量入组人群血脂水平及三年间的血脂变异性，研究发现甘油三酯水平与房颤相关性和性别有关，男性中低水平甘油三酯及高甘油三酯变异性是房颤发生的独立危险因素，而在女性中无明显相关性[8]。

各项研究对甘油三酯与房颤相关性结论不一致，一些研究认为甘油三酯水平增高可增加房颤的发生风险，一些研究认为甘油三酯水平与房颤发生无明显相关性。此外高甘油三酯变异性可增加房颤发生风险，相关机制仍不明确，需要进一步研究甘油三酯与房颤的关系及潜在机制。

2 总胆固醇与房颤相关性

2.1 总胆固醇与新发房颤相关性

Alonso等[7]对7 142人(基线无房颤)平均随访9.6年发现总胆固醇水平与房颤发生无明显相关性。然而，Trieb等[9]对比房颤患者(n=91)与窦律人群(n=54)的血脂水平发现房颤人群的总胆固醇水平显著低于窦律人群(4.68 mmol/L vs 5.04 mmol/L，P=0.009)。Lee等[8]对366 085人平均随访5.4年，27 581人发生房颤，与低水平总胆固醇组(4.42～4.71 mmol/L)相比，高水平总胆固醇(5.28～5.56 mmol/L)是房颤发生的独立保护因素，可使房颤发生风险降低22%。Lopez等[10]对13 969人平均随访18.7年及Li等[6]对88 785人平均随访7.12年也得出了相同的结论。Mourtzinis等[3]对51 020例高血压患者(基线无房颤)平均随访3.5年，校正其他常见的房颤危险因素后发现总胆固醇每升高1.0 mmol/L，新发房颤风险可降低19%。Magnussen等[11]对79 793人平均随访12.6年发现无论男性或是女性，总胆固醇水平增高均可降低房颤发生风险，而在女性卒中风险降低更为显著(HR：0.86 vs 0.92)。

2.2 总胆固醇与房颤复发相关性

除新发房颤外，有研究显示高总胆固醇水平也可降低房颤复发风险，最近的一项研究对287例房颤患者行肺静脉隔离术，随访3～12个月，71例患者房颤复发，将总胆固醇水平进行四分位数分组，最低分位数组至最高分位数组房颤复发率分别为35.2%、26.8%、26.8%及11.3%，低水平总胆固醇患者(<3.54 mmol/L)的房颤发生风险是高水平胆固醇患者(>4.73 mmol/L)的3.66倍，校正性别后发现低水平总胆固醇与女性患者发生房颤相关性极强(HR11.70)[12]。

2.3 总胆固醇变异性与新发房颤相关性

一项来自韩国的多中心研究[13]对160 165人平均随访8.4年，3 884例发生房颤，多元回归显示总胆固醇变异性是房颤发生的独立危险因素，校正包括总胆固醇水平在内的混杂因素后发现最高分位数总胆固醇变异性组房颤发生风险是最低分位数总胆固醇变异性组的1.15倍。Lee等[8]对366 085人平均随访5.4年也发现高总胆固醇变异性组较低总胆固醇变异性组房颤发生风险增高9%。两项大样本多中心研究均证明高总胆固醇变异性可增加房颤发生风险。

最近的大样本多中心研究均普遍证明总胆固醇水平增高可降低一般人群新发房颤风险及房颤复发风险，此外，总胆固醇变异性增高也可增加房颤发生风险，具体机制仍不明确，可能与总胆固醇对膜稳定性的影响有关[11]。此外，虽然总胆固醇在青年人群中随年龄增加而增加，然而在60岁以上人群中总胆固醇水平有下降趋势，而房颤在高龄人群中更易发生[14]。

3 LDL-C与房颤相关性

3.1 LDL-C与新发房颤相关性

Trieb等[9]对比房颤患者(n=91)与窦律人群(n=54)的血脂水平发现两组患者的LDL-C水平无显著差异。Alonso等[7]对7 142人平均随访9.6年也发现LDL-C水平与房颤发生无明显相关性。然而Lee等[8]在一项大样本多中心研究对366 085人平均随访5.4年，27 581人发生房颤，研究发现高LDL-C组(3.17～3.43 mmol/L)与低LDL-C组(2.39～2.65 mmol/L)相比，房颤发生风险降低19%。此外，Li等[6]对88 785人平均随访7.12年，328例发生房颤，多元回归校正其他危险因素后发现高水平的LDL-C(>2.86 mmol/L)是房颤发生的独立保护因素(HR0.60)。Lopez等[10]对13 969人平均随访18.7年也证明LDL-C是持续性房颤的独立保护因素。Mourtzinis等[3]对基线无房颤的高血压患者随访3.5年发现高血压患者中LDL-C每升高1.0 mmol/L，新发房颤风险可降低16%。

血浆中低密度脂蛋白主要由极低密度脂蛋白代谢转变而来，Mora等[4]对23 738人平均随访16.4年，795例发生房颤，多元回归校正其他危险因素后发现低密度脂蛋白颗粒、LDL-C和极低密度脂蛋白颗粒均为房颤的独立保护因素(HR分别为0.77、0.72和0.78)。有研究显示，LDL-C水平与全因死亡率之间存在“U”型曲线关系，然而Watanabe等[15-16]在28 449人中研究发现LDL-C水平与房颤的发生存在线性关系，LDL-C每增加10%可使房颤发生风险降低8%。

3.2 LDL-C与房颤复发相关性

除新发房颤外，最近关于LDL-C水平与房颤复发的相关性研究也逐渐增多，不同研究结论不一。起初有研究发现房颤消融术后他汀类药物的使用并不降低房颤复发风险，提示胆固醇的降低对房颤复律患者并非获益[17]。而后Canpolat等[18]对402例房颤患者行冷冻球囊消融术，平均随访20.6个月发现房颤复发组与未复发组LDL-C水平无显著差异。然而一项荟萃分析显示房颤消融术后复发组较未复发组LDL-C水平明显升高[19]。此外，最近的一项研究对287例房颤患者行肺静脉隔离术，随访3～12个月，71例患者房颤复发，多元回归显示LDL-C水平是房颤复发的独立保护因素(HR0.61)，低水平LDL-C(<1.87 mmol/L)患者房颤复发风险是高水平LDL-C患者(>2.90 mmol/L)的2.28倍，校正性别后发现低水平LDL-C与女性患者复发相关性极强(HR11.00)[12]。

LDL-C与房颤相关性具体机制仍不明确，甲状腺功能亢进是房颤的独立危险因素，甲状腺素可通过促进羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的合成从而增加胆固醇的产生，甲状腺素也可激活低密度脂蛋白受体，增加胆固醇在肝脏的分解代谢，而且此作用强于前者，故使LDL-C水平下降[14]。此外研究发现在女性中LDL-C水平与房颤相关性更高，可能由于在女性中LDL-C水平与C反应蛋白呈负相关，因此低水平的LDL-C可通过促进炎症反应增加房颤发生及复发风险[20]。

4 HDL-C与房颤相关性

4.1 HDL-C与新发房颤相关性

Li等[6]对88 785人平均随访7.12年，328例发生房颤，多元回归校正其他危险因素后发现HDL-C水平与房颤发生无明显相关性。然而，近年有研究显示HDL-C水平与房颤发生存在负相关关系。Alonso等[7]对7 142人平均随访9.6年，多元回归显示高HDL-C水平可独立降低房颤发生风险(HR0.64，≥1.56 mmol/L vs ≤1.04 mmol/L)。Lopez等[10]对13 969人平均随访18.7年，1 433例发生房颤，多元回归校正年龄、性别和种族后发现HDL-C≥1.55 mmol/L是房颤发生的独立保护因素(HR0.63，P<0.000 1)。Lee等[8]对366 085人平均随访5.4年，27 581人发生房颤，房颤组较非房颤组基线HDL-C水平明显降低(1.39 mmol/L vs 1.44 mmol/L)，高HDL-C组(1.52～1.64 mmol/L)房颤发生风险较低HDL-C组(1.17～1.29 mmol/L)降低6%。Watanabe等[5]对28 449人(基线无房颤)平均随访5.4年，研究发现低水平HDL-C(定义为男性<1.04 mmol/L，女性<1.30 mmol/L)显著增加房颤发生风险(HR1.52，P=0.01)。而后Watanabe等[15]在另一项研究中进一步分析发现校正年龄、性别、体重指数、收缩压、舒张压及空腹血糖后低水平HDL-C是新发房颤的独立危险因素(HR2.33，P=0.006)，且在女性中相关性更为显著(HR3.46)，女性中HDL-C每降低10%，可使房颤发生风险增加28%。Barkas等[21]对1 223人平均随访6年，34例发生房颤，研究显示基线CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分及低水平的HDL-C(男性<1.04 mmol/L，女性<1.30 mmol/L)均可明显增加房颤发生风险(OR分别为1.71、1.56和3.79)，生存回归曲线显示CHA2DS2-VASc评分联合HDL-C预测房颤发生的准确性最高。

Boudi等[22]对6 881例非ST段抬高心肌梗死患者平均随访1 269 d，发现低水平HDL-C(<0.81 mmol/L)可显著增加非ST段抬高心肌梗死患者房颤发生风险。Mourtzinis等[3]对51 020例高血压患者(基线无房颤)平均随访3.5年，2 389例发生房颤，校正年龄、性别后发现HDL-C每升高1.0 mmol/L可使高血压患者房颤的发生风险降低18%。

高密度脂蛋白的主要功能是介导胆固醇流出及逆转运，其可将外周组织中的胆固醇转运至肝脏分解[23]。Trieb等[9]除发现房颤人群HDL-C水平及高密度脂蛋白颗粒数量较窦律人群明显降低外，还对两组患者HDL-C的功能进行研究，研究发现房颤患者中胆固醇流出能力明显降低(P<0.001)，阵发性房颤及持续性房颤相比无显著差异。

4.2 HDL-C与房颤复发相关性

Canpolat等[18]对402例房颤患者行冷冻球囊消融术，平均随访20.6个月，95例患者房颤复发，两组他汀使用率无明显差异，复发组HDL-C水平显著低于未复发组(0.93 mmol/L vs 1.14 mmol/L)，且单核细胞绝对值/HDL-C与房颤复发显著相关，最高分位数组与最低分位数组相比房颤复发率显著增加(68.4% vs 7.4%，P<0.001)。

近年来大量研究显示HDL-C水平降低及功能降低均可增加房颤发生风险，相关机制可能包括：低血浆水平HDL-C可以诱导心肌肥厚，增加左心室质量，使心脏功能障碍，促进心力衰竭的发展等，这些均可增加房颤发生风险，然而在无心脏疾病患者中，低HDL-C也可增加房颤发生风险，表明相关机制不止心脏结构异常，研究显示HDL-C有抗炎、抗氧化及抗血栓形成的作用，可能炎症反应及氧化应激也参与此过程[9，15，24]。

综上所述，甘油三酯水平与房颤相关性仍不明确，但大多研究表明低总胆固醇水平、低LDL-C水平及低HDL-C水平可增加房颤发生风险。血脂水平与房颤相关性的机制仍不明确，可能与氧化应激、炎症反应、心肌重构及膜稳定性相关，此外高龄、甲状腺素也是相关影响因素。故对于房颤高危人群，应避免过度降低血脂水平，警惕房颤事件的发生。