替格瑞洛与氯吡格雷的安全性和有效性在东亚急性心肌梗死患者的比较：系统回顾和荟萃分析

周锐 赵飞飞 钱阳 余文静 王大新，

(1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116000； 2.扬州大学附属苏北人民医院心内科，江苏 扬州 225000)

在亚州地区，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是造成死亡的主要原因之一[1]。根据2018年中国心血管病报告[2]，中国城市和农村居民冠心病死亡率继续保持2012年以来的上升趋势。对于ACS患者，标准的抗血栓治疗方法是使用双联抗血小板治疗。尽管抗血小板药具有治疗上的优势，但应仔细权衡其疗效与潜在的并发症的关系。替格瑞洛是一种经胃肠道吸收，进入人体不需要任何加工的P2Y12抑制剂，它能提供更快、更强和更稳定的血小板抑制[3]。在大型的PLATO研究[4]中，替格瑞洛在降低血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率方面优于氯吡格雷，且不增加ACS患者的大出血发生。目前欧洲和美国的指南建议，对于ACS患者，无论是否行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)，替格瑞洛应作为P2Y12抑制剂的首选。

但是既往研究表明，与白人相比，患有急性心肌梗死的亚洲人双联抗血小板治疗出血风险更高[5-8]。由于PLATO研究人群中的亚洲亚群占全部患者的6%，因此将试验结果直接外推到许多亚洲国家的临床实践中可能需要谨慎对待。在PLATO研究(亚洲亚组)中大多是日本人，与氯吡格雷相比，替格瑞洛与较高的出血事件发生率有关[9]。因此，替格瑞洛对于整个东亚人群的有效性和安全性可能不能起到指导作用，更令人担忧的是，替格瑞洛在此试验中增加主要出血事件的结果引起临床医师对于药物的选择可能产生偏差。一项荟萃分析[10]表明，替格瑞洛在不良心血管事件的发生率方面不再优于氯吡格雷，并会增加大出血的概率。但是这项荟萃分析纳入患者数较少，证据不充分，在此背景下，笔者进行了一项系统综述和荟萃分析，比较替格瑞洛和氯吡格雷在东亚ACS患者中接受侵入性治疗的安全性和有效性。

1 搜索数据库和搜索策略

使用常用的在线检索数据库(Cochrane Library、Embase和Medline)检索相关文献，以“ticagrelor”或“AZD6140”“clopidogrel”或“R25990C”，和“acute coronary syndrome”或“myocardial infarction”为检索词。检索时间为1995年1月—2020年7月。研究仅限于随机对照试验或观察性研究。研究也通过搜索筛选的原始文章和相关综述文章中引用的参考文献来确定。还仔细搜索了相关心脏病学期刊的官方网站，以查阅相关的出版物。

对上述搜索的数据库进行筛选，找到相关的出版物，首先将重要的文献保存在一个特定的文件夹中，根据纳入标准和排除标准进行进一步的审查。

2 纳入和排除标准

相关出版物的选择是基于以下入选标准：(1)随机对照试验或观察性研究，比较替格瑞洛(180 mg负荷量，此后每日两次90 mg)和氯吡格雷(300～600 mg负荷剂量，此后每日75 mg)在ACS患者中的疗效；(2)PCI术后替格瑞洛和氯吡格雷的对照；(3)在其临床终点报告主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)和出血结果；(4)中位随访时间≥6个月；(5)东亚患者研究，包括日本、韩国、中国和蒙古国患者，如果研究参与者的种族或国籍未在文章中明确描述，则根据研究国家和设施进行推断。

阅读文献后根据以下排除标准予以排除：(1)非英文文献；(2)病例对照研究、评论文章或给编辑的信；(3)研究涉及未接受PCI的患者；(4)替格瑞洛和氯吡格雷对比，但未行PCI治疗；(5)未报告笔者感兴趣的MACE和出血结果；(6)重复研究；(7)涉及从氯吡格雷转换到替格瑞洛或反之亦然。

3 数据提取、质量评估和统计分析

两位作者独立审查了搜索的数据库，并从相关的出版物中提取了数据。

从这些研究中提取了以下数据：分别接受替格瑞洛和氯吡格雷治疗的受试者总数；基线特征和参与者的类型；替格瑞洛和氯吡格雷的负荷剂量及维持剂量；试验的方法质量；所报道的MACE和出血结局及相应的随访时间。

数据提取后，进一步对数据进行交叉核对。任何分歧都以协商一致的方式解决。这些试验的方法学质量也根据Cochrane协作网制定的标准进行评估。根据Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量评价。根据评估结果，每个试验的评分范围从A(偏倚风险最低)到E(偏倚风险最高)不等，见表1。

表1 研究的一般特点

该分析采用RevMan 5.3(最新版本)进行，以RR和95%CI作为统计参数；异质性是元分析中常见的特征，通过以下方法评估：(1)Q统计检验，P≤0.1认为有统计学意义；(2)I2统计检验，异质性随I2值的增加而增加。根据表明异质性的I2值，采用固定(I2<50%)或随机(I2>50%)效应模型。另外，采用排除法进行敏感性分析。

4 结论

4.1 搜索结果

搜索结果遵循PRISMA准则。通过电子搜索，共有1 970份出版物。经过对标题和摘要的仔细评估，在剩余的43篇文章中，根据以下标准进行了进一步的排除(在第二次审查之后)：(1)重复文献(n=3)；(2)杂志信件(n=1)；(3)无详细结论或笔者需要的结论(n=14)；(4)分组不一致(n=16)；(5)无东亚患者(n=2)；(6)根据CYP2C19基因选择药物(n=1)；(7)随访时间<6个月(n=1)；(8)荟萃分析(n=2)。如图1所示。

图1 筛选流程图

4.2 研究的一般特点

共有30 366例参与者参与了这项直接分析，其中6 826例参与者接受替格瑞洛治疗，23 540例参与者接受氯吡格雷治疗。患者登记期从2006—2017年。研究的一般特征列于表1。根据对试验方法学质量的评估，对每个试验进行评分。所有试验人群接受替格瑞洛(180 mg)或氯吡格雷(300或600 mg)的负荷剂量治疗。PCI术后，随访期间继续使用阿司匹林和替格瑞洛(90 mg，每日两次)或氯吡格雷(75 mg，每日一次)。

4.3 基线特征

参与者的基本特征列于表2。平均年龄60～80岁。男性参与者在两组中都占主导地位。有高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟史等危险因素的参与者百分比列于表2。根据基线特征，PCI术后接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗的参与者之间无显著差异。

表2 参与者的基本特征

图2～图7显示了报告主要疗效终点(血管、心肌梗死或卒中引起的综合死亡)、全因死亡、MACE、心肌梗死、缺血性卒中和大出血的95%CI的森林图。基于笔者的研究结果，替格瑞洛主要疗效终点风险(定义为血管死因、心肌梗死或卒中的复合死亡)的数值较低，无统计学意义(RR1.12，95%CI0.78～1.62，I2=55%，P=0.09)。全因死亡率无统计学意义(RR1.37，95%CI0.89～2.11，I2=82%，P=0.16)；采用排除法去除Lee等[15]的结果(RR1.21，95%CI0.88～1.67，I2=48%，P=0.23)仍无统计学意义。MACE、卒中和心肌梗死发生率显著降低，替格瑞洛优于氯吡格雷(RR1.38，95%CI1.05～1.80，I2=59%，P<0.02；RR1.46，95%CI1.16～1.85，I2=1%，P<0.02；RR1.15，95%CI1.01～1.31，I2=28%，P=0.03)。此外，与氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血事件无统计学意义(RR1.12，95%CI0.78～1.62，I2=54%，P=0.53；RR1.37，95%CI0.89～2.11，I2=82%，P=0.16)。

图2 两组患者主要疗效终点发生率比较的meta分析森林图

图4 两组患者MACE发生率比较的荟萃分析森林图

图5 两组患者心肌梗死发生率比较的荟萃分析森林图

图6 两组患者缺血性卒中发生率比较的荟萃分析森林图

图7 两组患者大出血事件发生率比较的荟萃分析森林图

5 讨论

笔者对8项由21 510例东亚ACS患者组成的随机对照试验的荟萃分析显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血事件无统计学意义。

尽管替格瑞洛治疗ACS在全世界的使用越来越多，但关于替格瑞洛在东亚人群中的有效性和安全性的证据不足且相互矛盾[19-20]。在此背景下，这项荟萃分析为替格瑞洛在东亚患者中的有效性和安全性提供了有价值的见解。依据现有数据的结果显示，急性心肌梗死患者PCI术后MACE和卒中显著降低，替格瑞洛明显优于氯吡格雷。在PLATO、BRAC定义的大出血事件中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血风险无统计学意义。

依据笔者的分析显示，替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者术后大出血风险无统计学意义。在PLATO试验中替格瑞洛治疗的所有出血(大出血或小出血)的发生率显著高于氯吡格雷治疗(16.1%和14.6%)。PLATO试验中东亚患者中日本人的比例较高。笔者纳入的研究中，中国人和韩国人占比较大，且纳入观察性研究(观察性研究纳入了更多的高危和虚弱患者，他们通常被排除在前瞻性的随机对照试验之外)。因为共病、疾病模式和遗传背景的差异，与氯吡格雷相比，替格瑞洛对正常人群具有直接、有效、快速的P2Y12抑制作用，所以中国患者容易发生出血事件。一项观察研究[21]报道，在急性心肌梗死患者中，替格瑞洛具有显著好于氯吡格雷的抗缺血保护作用，两种药物均不增加大出血事件发生率。同时，一项关于中国老年人的试验[11]表明，与氯吡格雷相比，服用替格瑞洛的患者发生心肌梗死和心血管死亡的风险更低，出血发生率也更低。因此，可能需要重新评估中国ACS人群服用替格瑞洛抗血小板治疗相关的出血风险。事实上，东亚人群对许多药物的反应差异依然存在争议。根据临床试验和抗凝药物的证据，日本和中国人群对抗凝治疗的反应可能不同[22-23]。此外，匹伐他汀对日本患者代谢状况的有益作用在韩国或中国台湾患者中都不能重现[24]。这些发现具有临床意义，值得进一步研究替格瑞洛在东亚患者中的安全性。

一项荟萃分析[25]表明，对于ACS患者的安全性和有效性，与标准剂量氯吡格雷相比，低剂量替格瑞洛显著降低MACE的发生率，且未增加主要出血事件。最近的OPTIMA试验(亚洲ACS患者的最佳抗血小板治疗)发现，低剂量(60 mg)替格瑞洛与标准剂量替格瑞洛在抑制血小板反应性上具有相同的效果[26]。PEGASUS-TIMI试验[27]表明，两个剂量的替格瑞洛(90 mg，每日两次和60 mg，每日两次)同样减少缺血性事件。在对替格瑞洛进行药代动力学和药物有效性的评估中，发现两种剂量具有相似的血小板抑制特性。然而，目前需要更多的临床试验来证实调整替格瑞洛的剂量对东亚ACS患者具有更好的安全性和相似的疗效。

笔者的荟萃分析有几个局限。首先，在纳入东亚各国的研究数据中，日本患者数量较少。因此无法就替格瑞洛与氯吡格雷相比，在降低东亚患者心血管事件方面的疗效得出明确的结论。第二，其中一项研究是对东亚患者进行的随机试验亚组分析，这可能是偏倚的一个来源。此外，笔者分析的另一项研究专门纳入了年龄>75岁老年患者。虽然笔者的研究旨在研究替格瑞洛在东亚的净临床效益，但不能综合净临床效益，因为只有两项研究报道。第三，研究的文献数目<10篇，未行漏斗图制作，但根据Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量评价，根据评估结果，每个试验的评分范围从A(偏倚风险最低)到E(偏倚风险最高)不等。由于纳入的研究数量有限，笔者不能排除发生偏倚的可能性。尽管存在这些局限性，笔者相信这项荟萃分析为替格瑞洛在东亚患者中的有效性和安全性提供了有价值的见解。