调Q激光联合强脉冲光治疗黄褐斑的meta分析

蒋 帅，李华玲，徐剑丹，陶佳，陈菊萍

(1.南京玄武简自极医疗美容诊所，江苏 南京，210000；2.扬州大学医学院，江苏 扬州，225000；3.扬州大学附属医院皮肤科，江苏 扬州，225009)

黄褐斑是临床常见的面部疾病，为面部的黄褐色色素沉着斑，多对称分布于颊部，额部和上颌也可发生，育龄期妇女尤易罹患[1,2]。其发病病因可能在一定遗传基础上与妊娠、长期口服避孕药、日晒、不正规护肤品、内科疾病等有关[3-5]。发病机制可能和表皮屏障破坏、炎症反应、血管改变、光老化、细胞自噬、非紫外线光热源、氧化应激等有关[6-8]。黄褐斑的治疗是联合治疗，包括外用药物（如氢醌霜）、口服药物（如维生素C、氨甲环酸）、光电治疗等[9-11]，但治疗效果不甚理想，容易复发。选择什么样的治疗方法疗效好，不良反应小且不易复发是临床医生很关心的问题，本研究采用 Meta分析对调Q激光联合强脉冲光治疗黄褐斑的疗效、不良反应、复发率进行客观、科学的评价，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索Pubmed、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普、Cochrane、Web of science、Elsevier science等数据库，以激光、强脉冲光、黄褐斑为检索词，截止到 2019年12月。

1.2 纳入标准

（1）研究对象：公认诊断标准（①通常在儿童期或青年期发病，表现为大小和形状各异的脱色性白斑，周围颜色正常或有色素增加。②皮损好发于面部、颈部、手背和躯干；腔口黏膜及周围皮肤也易受侵犯，如眼、鼻、口、耳、乳头、脐、阴茎、女阴和肛门；亦常见于外伤部位；白斑部位的毛发通常也变白。③排除炎症后色素减退斑、斑驳病、特发性色素减退斑、白色糠疹、无色素痣和贫血痣等皮肤病。）诊断的黄褐斑患者，年龄≥18岁、性别不限、病程不限、病例来源不限；（2）研究类型：调Q激光+强脉冲光VS调Q激光治疗黄褐斑的随机对照试验。

1.3 干预措施

对照组给予调Q激光，治疗组给予调Q激光联合强脉冲光治疗；对照组和治疗组的疗程一致。

1.4 排除标准

①孕妇及哺乳期妇女；②既往做过化学性剥脱术、磨削术或其他换肤术者；③有凝血功能异常、血栓形成倾向的患者；④有重要脏器严重疾病、自身免疫性疾病、免疫功能障碍病史者。

1.5 结局指标

图1 文献筛选流程及结果

根据治疗前后黄褐斑颜色深浅及面积大小变化，分为痊愈、显效、有效、无效四种。痊愈为皮肤黄褐斑颜色完全消失或色斑面积消退达到 90%及以上；显效为皮肤黄褐斑颜色明显变淡，色斑面积消退60%～89%；有效为皮肤黄褐斑颜色有所变淡，色斑面积消退 30%～59%；无效为皮肤黄褐斑颜色未见变淡，色斑面积消退不足 30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.6 资料提取及文献质量评价

文献选取和文献数据抽取由5位研究者按照数据抽取表独立进行。文献质量评价采用Cochrane协作网偏倚风险评价标准，主要包括①随机方法正确，②分配隐藏，③盲法，④结果数据完整，⑤选择性结果报告，⑥其他偏倚。评估每个项目为“高风险”、“低风险”或“不清楚”。

1.7 统计学方法

Meta分析采用Revman5.3软件。二分类变量采用RR及其95%置信区间（CI）为合并效应量，采用I2评价各组研究之间的异质性。如果P≥0.10，I2≤50%，则认为各研究之间无统计学异质性，可采用固定效应模型进行分析。统计学意义用P表示，P≤0.05，认为差异有统计学意义。评价结果的偏倚风险采用倒漏斗图。

2 结果

2.1 文献检索

按照检索策略，中文检索词为“ 黄褐斑”“激光”及“强脉冲光”；英文检索词为“melasma”“laser”及“intense pulsed light”。共检索出133篇相关文献。通过去重复剩下103篇，通过阅读文献题目、摘要剩下12篇，最后通过阅读全文剔除非随机试验及结局指标不同的文献，最终纳入7篇文献。流程图见图1。

表1 纳入研究的基本信息

2.2 纳入文献的基本信息

纳入文献的治疗组与对照组中患者的基线一致，具有可比性。干预措施均为调Q激光联合强脉冲光VS调Q激光治疗。治疗组与对照组疗程一致，见表1。

2.3 纳入文献的偏倚风险

纳入的7个 RCT研究中，4项研究随机方法为低风险[12,13,16,18]，3项研究随机方法为不清楚[14,15,17]；7项研究均未描述分配隐藏，无从得知是否选择性发表；7项研究均未描述盲法；均无失访研究。见图 2。

图2 偏倚风险条形图

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率的meta分析

7项研究采用二分类方法对总有效率进行描述。结果显示调Q激光联合强脉冲光治疗黄褐斑的总有效率显著优于单用调Q激光（RR=1.25，95%CI[1.10，1.41]，Z=3.58，P=0.0003），见图 3。

图3 两组患者总有效率的meta分析森林图

2.4.2 不良反应

不良反应主要包括红斑、刺痛、色素沉着、色素脱失等，在治疗组和对照组中均有发生。由于纳入的研究在报告不良反应时描述方式不一致，且红斑刺痛等不良反应较轻微，色素沉着为较严重的不良反应，所以我们从色素沉着方面探究治疗组和对照组在不良反应上的差异。在我们纳入的7篇研究中，1篇研究未描述不良反应[18]，2篇研究未描述研究中色素沉着的发生[13,16]，我们对其余4篇研究进行色素沉着的meta分析。结果 显示两组患者色素沉着发生率无明显差异（RR=0.88，95%CI[0.36，2.17]，Z=0.27，P=0.79），见图4。

图4 两组患者色素沉着发生率的meta分析森林图

2.4.3 敏感性分析

考察meta分析结果的稳定性采用敏感性分析，即通过改变纳入标准（尚有争议的研究）、排除低质量的研究或采用不同统计学方法/模型分析同一组资料，观察meta分析结果的变化情况，借以考察其稳定性如何。对总有效率进行敏感性分析：改变合并效应量分析模型，结果显示总有效率结果未发生统计学意义改变。逐一排除纳入研究后观察效应量和P值改变，结果显示排除任何文献，总有效率的效应量未发生显著变化。以上 2种方法均提示总有效率的 Meta分析结果有较好的稳定性和可靠性。

2.4.4 发表偏倚分析

应用Revman5.3软件对纳入总显效率指标的研究进行发表偏倚检测，绘制倒漏斗图，文献分布对称，提示不存在发表偏倚，结果见图5。

图5 两组患者总有效率的倒漏斗图

3 讨论

黄褐斑为后天性面部色素沉着斑，是与美容有关的疾病，治疗目的是淡化色素，减少复发。目前采取的是系统药物（西药、中药）、外用药物、光电等的联合治疗。调Q激光及强脉冲光是治疗黄褐斑临床应用较广的物理方法，但单用时治疗效果不是很满意，容易复发，所以有学者做了调Q激光联合强脉冲光治疗黄褐斑的研究，我们试图通过meta分析观察联合治疗的效果是否优于单一治疗，不良反应是否增加，复发率是否减少，以期为临床医生选择方法提供依据。

调Q激光主要是应用亚细胞选择性光热作用的原理，人体表层和真皮黑素颗粒对激光能量进行选择性吸收，能够将黑素瞬间爆破为细小的碎片，最终被人体吞噬细胞所清除[19-20]，达到渐渐淡化色素的目的，这是一种机械爆破的作用。强脉冲光是一种非相干宽谱可见光，能够将皮肤组织中的色素团块吸收，通过光热作用将色素团块分解、破坏，最终使黄褐斑颜色变淡或消失[21-22]，同时通过光热作用和光化学作用，使深部的纤维组织重新排列、恢复弹性，并增强血管功能、改善循环。本研究采用 Meta分析对调Q激光联合强脉冲光治疗黄褐斑的疗效进行评价，结果显示调Q激光联合强脉冲光治疗黄褐斑的总有效率显著优于单用调Q激光（RR=1.25，95%CI[1.10，1.41]，Z=3.58，P=0.0003）。在我们的文献检索结果中，另有一篇英文文献[23]因结局指标不同而未能纳入meta分析，其结果显示调Q激光联合强脉冲光在疗程3周后取得mMASI评分60%的改善，单用调Q激光则在疗程4周后取得mMASI评分40%的改善，调Q激光联合强脉冲光在起效时间及改善程度上均优于单用调Q激光。在不良反应方面，我们对色素沉着进行了meta分析，结果显示两组患者色素沉着发生率无明显差异（RR=0.88，95%CI[0.36，2.17]，Z=0.27，P=0.79）。

本研究存在以下不足：纳入研究的方法学质量不高，虽然是随机对照研究，但纳入研究均未描述分配隐藏方案和盲法，可能导致治疗效果被夸大；纳入的7项研究均未提及无盲法或盲法实施不严格可造成监测偏倚；纳入研究未详细描述出现不良反应的人数，未对治疗后复发情况描述。综上所述，调Q激光联合强脉冲光治疗黄褐斑具有较好的疗效，并优于单用调Q激光治疗。在不良反应方面，两组患者色素沉着发生率无明显差异，希望以后有更高质量、更全面的随机对照试验。

单一应用调Q激光治疗短期疗效确切，但其主要缺陷为远期复发率偏高，与强脉冲光联合应用可取得良好的临床疗效。强脉冲光主要利用宽光谱光源进行治疗，其机理与调Q激光不同，强脉冲光面部整体治疗效果较好，调Q激光局部治疗效果显著，两者联合应用的临床价值高于单用其中一种。调Q激光与强脉冲光治疗间隔1周以上，本次纳入的研究调Q激光治疗为2周-2月1次，强脉冲光治疗为3周-2月1次，疗程为5-10月，调Q激光可达到1周1次，强脉冲光一般为1月1次，具体治疗次数及时机、疗程可由诊治医师根据病情、疗效、不良反应、患者依从性等及时调整。