柴胡龙骨牡蛎汤治疗肝郁气滞型失眠临床疗效观察

洪飞，姚明 ，沈斌

(1.安徽省阜阳市人民医院中西医结合科, 安徽 阜阳 236000;2.江苏省盐城市中医医院中西医结合科,江苏 盐城 224000)

失眠是临床上常见的难治性疾病，对患者身心健康危害极大。 随着现代社会工作节奏和生活步伐的加快，失眠的发生率有逐年增加的趋势。西医对于失眠的治疗主要是镇静剂的使用，然而，过量使用镇静催眠药物可能会引起药物的依赖性及严重的副作用，诸如嗜睡、幻觉等，从而产生新的疾病，给患者身心健康带来巨大伤害。有必要寻找一条治疗失眠的新途径。中医药因其毒副作用小，疗效显著，越来越被临床医师重视。柴胡龙骨牡蛎汤为伤寒论经典方，本科室在运用其治疗肝郁气滞型失眠方面取得了良好的效果，现介绍如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月—2020年1月在安微省阜阳市人民医院治疗的慢性失眠患者160例；随机分为对照组和治疗组。对照组中男性43例,女性37例；年龄45～70岁 ，平均年龄(54.11±8.14)岁；治疗组男性40例 、女性40例 ；年龄45～75岁 ，平均年龄(55.11±8.44)岁。各组患者性别、年龄相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准及中医辨证分型标准

1.2.1 西医诊断标准

参照中国睡眠研究会2017年制定的《中国失眠症诊断和治疗指南》中的第三部分——失眠的诊断标准[1]。

1.2.2 中医辨证分型

失眠多梦，入睡困难或睡后易醒，脘腹胀满，情志抑郁或易怒、善呔息，或见咽部异物感，舌苔薄白，脉弦[2]。

1.3 纳入标准

符合西医的诊断标准；中医辨证为肝郁气滞型者；年龄40～75岁；心、肾、肝和造血系统功能正常者；受试者知情，自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准

合并心脑血管疾病、消化呼吸系统等原发性疾病者；长期服用其它类镇静安神类西药者；恶性肿瘤且生存时间<5年者；有精神疾病史，配合度欠佳，或不能及时随访；妊娠期及哺乳期女性。

1.5 方法

对照组予以阿普唑仑片，0.4 mg/片，每次1片，于晚间睡前服用1片。治疗组在对照组基础上加用柴胡龙骨牡蛎汤:柴胡30 g，煅龙骨(先煎)30 g，煅牡蛎(先煎)30 g，磁石(先煎)20 g，茯苓15 g，黄芩15 g，生姜10 g，大枣10 g，桂枝15 g，200 mL/袋，由安徽省阜阳市人民医院中药房提供，每日2次，每次1袋，总疗程4周。

1.6 疗效判定及检测方法

1.6.1 睡眠效应值

睡眠效率值(International Unified Sleep Efficiency Value，IUSEV)[3]=实际睡觉时间/睡觉和醒来之间的时间×100%。痊愈：症状消失和睡眠效率超过75%；明显有效：缓解症状和睡眠效率超过65%～74%；有效：改善症状和睡眠效率55%～64%以上；无效：不变症状和睡眠效率低于40%。

1.6.2 PSQI

由睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠障碍和白天功能障碍6个项目组成[4]。每个项目积分0～3分，将6个分量得分相加，总分为0～21分。得分越高，睡眠质量越差。

1.6.3 炎症指标

两组患者均于入组后次日06:00时抽取外周静脉血20 mL。取4 mL全血离心，抽取血浆，置于-80 ℃冰箱中备用。治疗4周后再次抽取外周静脉血，应用ELISA法测定两组治疗前后血浆IL-6、TNF-α水平，严格参照说明书进行操作。

1.6.4 DA、5-HT、GABA水平的检测

两组患者均于入组后次日06:00时抽取外周静脉血20 mL。取4 mL全血离心，抽取血浆，置于-80 ℃冰箱中备用。治疗4周后再次抽取外周血液，采用酶联免疫吸附法测定5-HT、DA、GABA水平。

1.7 观察指标

观察治疗前后各组中医症候积分、PSQI；观察治疗前后两组患者睡眠效率值(IUSEV)；检测两组治疗前后炎症因子IL-6和TNF-α水平变化；检测两组治疗前后5-HT、DA、GABA；观察治疗前后两组患者不良反应情况。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 中医症候积分指标比较

与本组治疗前相比，两组治疗后的中医症候积分指标均下降(P<0.05)；与同期对照组比较，治疗组的中医症候积分指标均明显下降(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后中医症候积分分)

2.2 PSQI水平比较

与本组治疗前比较，各组治疗后的匹兹堡睡眠质量指数均下降(P<0.05)；与同期的对照组比较，治疗组治疗后的匹兹堡睡眠质量指数明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组PSQI水平比较分)

2.3 两组患者治疗后睡眠效率值指标比较

与对照组相比，治疗组IUSEV明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗后睡眠效率值指标比较(例)

2.4 两组治疗前后患者炎症指标比较

与本组治疗前比较，各组治疗后的IL-6和TNF-α水平明显降低(P<0.05)；与同期对照组比较，治疗组治疗后的IL-6和TNF-α水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后患者炎症指标比较

2.5 两组治疗前后5-HT、DA、GABA水平的变化

与本组治疗前比较，两组治疗后的5-HT和GABA水平均升高，DA水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后5-HT、DA、GABA含量比较

2.6 两组患者不良反应情况比较

治疗组恶心2例，腹泻1例，饮食不佳1例，药物相关不良反应发生率为 5%；对照组口干1例，头昏2例，尿频1例，药物相关不良反应发生率为5%，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

失眠症是由于多种因素导致患者睡眠质或者量下降，严重干扰患者生活甚至工作的一种临床综合征。其患病率逐年增加，发病率为7.9%～15%左右[5-7]。大量临床研究发现，失眠与多种疾病的发生发展明显相关。失眠被认为是抑郁症发展的危险因素，是慢性疼痛、糖尿病、心血管病疾病的独立危险因素，导致死亡率增加，给患者的身心带来巨大的伤害，严重影响患者的生活及工作[8]。 由于失眠与人们的日常工作有关，长期失眠的患者从事日常劳作时必然会导致社会生产力下降，医疗保健开支明显增加，间接增加了社会负担[9]。目前关于失眠的治疗方法主要是指南推荐的药物治疗和心理治疗。用于治疗失眠的药物包括苯二氮卓类，非苯二氮卓类，褪黑素和抗抑郁药。尽管它们是治疗失眠最常见的药物，但这些药物通常会抑制中枢神经系统，导致依赖性戒断症状和宿醉现象，进一步加重病情。中医中药因其毒副作用小，疗效确切，被广大患者接受。

柴胡龙骨牡蛎汤由小柴胡汤去甘草，加龙骨、牡蛎、桂枝、茯苓等而成。因邪入少阳，故用小柴胡汤以和解少阳，宣畅气机，扶正祛邪。方中龙骨、牡蛎、磁石重镇安神；加用茯苓淡渗利水，宁心安神；诸药合用以达调畅气机、宁心安神之效。方中柴胡性苦辛微寒，入肝胆经，性善条达肝气，疏肝解郁。治疗肝失疏泄、气机郁滞所致的胸胁或少腹胀痛、情志抑郁、失眠等；磁石性咸寒，归心肝肾经，因本品质重沉降，入心经，能镇静安神；味咸入肾，又有益肾之功；性寒清热，清泄心肝之火。故能顾护真阴、震慑浮阳、安定神志。龙骨性平，味甘涩，入心肝肾经，能镇静安神，为重镇安神之常用药；牡蛎味咸，微寒，入肝胆肾经，有安神之功，用治心神不安，惊厥失眠等症，常与龙骨相须为用。茯苓归心脾肾经，益心脾而宁心安神；诸药配伍，均凑疏肝解郁、重镇安神之效。

现代药理学研究发现，柴胡及其有效成分柴胡皂苷具有镇静、安定的中枢抑制效果[10]。磁石对中枢神经有明显的抑制作用，同时还具有镇惊安神作用。经过煅治过的磁石，具有异戊巴比妥纳样的效应。实验研究证实，煅磁石能对小鼠的睡眠质量和时间能明显延长[11]；牡蛎粉末动物实验发现，其具有镇静、抗惊厥作用[12]。

细胞因子是睡眠的重要调节因子之一[13]。大量研究发现，长期失眠障碍的患者其体内已发生明显变化，主要是与细胞内的炎症反应有关，能使细胞内的炎症介质(IL-6、TNF-α)等明显增加，导致睡眠质量明显下降[14]。大脑单胺类神经递质5-HT对于觉醒-睡眠周期有双重调节作用，既可以促进觉醒，又可以增加睡眠[15]。DA属于兴奋性神经递质，行为觉醒的维持与DA关系密切，当DA受到抑制时，可以影响睡眠-觉醒周期[16]。GABA是存在于中枢神经系统的抑制性神经递质，具有镇静、催眠和抗焦虑的作用[17]，脑内GABA含量随睡眠-觉醒周期的变化而变化，增加脑组织中的GABA含量可以促进睡眠[18]。

本研究发现，经药物治疗后两组患者匹兹堡睡眠质量积分指数与对照组相比较，指标明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；在睡眠效率值指标方面，中药治疗组患者的睡眠效率值指标均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。在中医症候积分改善方面，中药治疗组患者的中医症候积分较对照组患者明显降低，具有统计学意义(P<0.05)。与本组治疗前比较，各组治疗后的IL-6和TNF-α指标明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组治疗后的IL-6和TNF-α水平较同期对照组明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。本课题研究结果发现，治疗前失眠患者的血浆5-HT、GABA水平降低，DA水平升高，治疗后两组患者的5-HT、GABA水平都较治疗前升高，DA水平降低，说明柴胡龙骨牡蛎汤可以升高患者血清 5-HT、GABA水平，降低DA水平，可以认为本方治疗失眠的机制与调节脑内5-HT、GABA和DA含量密切相关。柴胡龙骨牡蛎汤能明显改善匹兹堡睡眠质量积分指数，提高患者睡眠效率指标，且无明显毒副作用。