失眠症中医不寐五神分型脾型与肝型血清MT及5-HT含量特征研究

董罕阳，张星平，陈俊逾，肖春霞，崔瑞，彭志鹏

(新疆医科大学附属中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000)

失眠症多以频繁而持续的难以入睡、睡眠维持困难、睡眠质量较差等为主要症状，患者常因得不到充分的睡眠时间及良好的睡眠质量阻碍了正常的工作或学习生活[1]。中医学将其归为不寐病。随着社会经济的高速发展，人们生活的紧迫感和压力愈感强烈，生活作息、情志不佳等因素造成越来越多的人们患上失眠症。中医论治不寐已有千余年的历史，历代医家基于调整人体体内气血阴阳平衡原则的指导下，对中医不寐进行辨证论治，临床效果十分显著，并具有费用低廉、疗效明显且副作用小等诸多优点[2]。中医施治的前提是辨证，临床医师在辨证时由于切入角度的不同、个人临床经验的差异，治疗时往往存在辨证分型不一致、疗效可重复性较低等问题，严重影响了中医治疗不寐良好疗效的推广[3]，这在临床实践中给许多年轻的医务人员带来了诸多的困惑。

导师课题组在《黄帝内经》“五神藏”学说及后世医家相关理论的指导下，通过三十余年的临床探索研究，提出了“中医不寐五神分型诊断法”[4]，这一分型诊断方法的核心思想和精髓是根据病人单一的主诉症状来确定不寐的五脏分型[3]，该法操作简便，客观实用，便于临床应用和进一步的科学探索。课题组前期研究证明，中医不寐五神分型法与四诊辨证分型在五脏定位上高度一致[5]，对中医不寐五神分型中各分型的多导睡眠图(PSG)睡眠结构参数也进行了研究，明确发现特异性变化[6-8]。基于以上研究基础，本课题组拟对“中医不寐五神分型诊断法”脾不藏意型与肝不藏魂型不寐患者血清MT、5-HT含量变化特征进行分析，以期对中医不寐的研究有所裨益，促进“中医不寐五神分型诊断法”的临床推行。

1 资料

1.1 临床资料

病例组选自2016年10月—2019年12月期间新疆医科大学附属中医医院神志科诊断为失眠症(不寐病)的患者，再通过“中医不寐五神分型法”筛选出脾不藏意组115例、肝不藏魂组121例；正常对照组选取我院同期体检中心的健康者110例，三组共计346例。三组性别、年龄无统计学差异(P>0.05)(见表1)。

表1 三组一般资料对比

1.2 诊断及分型标准

1.2.1 中医不寐病诊断标准

中医诊断依照《中医病证诊断疗效标准》[9]中不寐病的诊断标准。

1.2.2 西医失眠症诊断标准

西医诊断依照《中国精神障碍分类与诊断标准·第三版》(CCMD-3)[10]中失眠症的诊断标准。

1.2.3 肝不藏魂型与脾不藏意型的分型标准

以中医不寐五神分型法为分型标准[4]：①脾不藏意型：患者第一主诉为思虑纷纭、或思索繁多等而迟迟不能入睡甚则彻夜不寐；②肝不藏魂型：患者第一主诉为夜寐梦多、或梦绕纷纭、或梦呓、甚则梦魇等。

1.3 纳入标准

1.3.1 病例组纳入标准

①符合上述失眠症、不寐病及分型标准者；②已经停止使用精神类药物一个月以上的患者；③年龄20～80岁；④匹兹堡睡眠指数(PSQI)分数在7分以上；⑤知情同意并签署《知情同意书》；⑥有完整的病历资料。

1.3.2 正常组纳入标准

①年龄20～80岁；②身心健康无失眠症状者；③PSQI分数在7分以下；④自愿合作、良好遵守研究内容并签署《知情同意书》者。

1.4 排除标准

1.4.1 病例组排除标准

①口服精神类药物一个月以上的患者；②酗酒及药物依赖者；③夜间工作者或长期睡眠不规律者；④患有神经系统疾病、自身免疫性疾病等严重疾病者；⑤叙述不寐病症状模糊者；⑥孕妇和哺乳期女性等。

1.4.2 正常对照组排除标准

①凡不符合以上正常对照组纳入标准者；②资料收集不全或在观察过程中退出者。

2 方法

2.1 血样采集及检测方法

三组纳入人群于晨时8:00—9:00空腹采集肘静脉血各5 mL，选用ST16台式离心机3 000 r/min离心15 min后取上清液，由专业人员运用酶联免疫分析法(ELISA)对三组纳入人群的血清MT、5-HT含量予以检测。

2.2 统计学方法

SPSS 26.0统计软件包用于分析血清MT、5-HT在脾不藏意组、肝不藏魂组和正常对照组中的含量变化。采用克鲁斯卡尔-沃利斯检验(简称克氏检验,Kruskal-Wallis)用于三组之间血清MT、5-HT含量对比，使用LSD方法进行两组间的对比，以P≤0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 三组MT含量的比较

三组血清MT含量通过克氏检验法进行检测，χ2=137.441，差异有统计学意义(P<0.01)。与正常对照组相比，肝不藏魂组与脾不藏意组血清MT含量较低，脾不藏意组血清MT含量最低。两组之间的MT含量进行对比：和正常对照组进行对比，肝不藏魂组及脾不藏意组均存在显著差异性(P<0.01)；肝不藏魂组和脾不藏意组进行对比的结果显示两者间也存在显著差异性 (P<0.01),见表2。

表2 三组MT含量对比(pg/mL)

3.2 三组5-HT含量的比较

三组血清5-羟色胺含量通过克氏检验法进行检测，χ2=24.286，差异有统计学意义(P<0.01)。与正常对照组相比，肝不藏魂组与脾不藏意组血清5-羟色胺含量较低，尤其是脾不藏意组更加显著。两组之间的5-羟色胺含量进行对比：正常对照组与脾不藏意组间存在差异性(P<0.01)，正常对照组和肝不藏魂组间存在差异性(P<0.05)；脾不藏意组对比肝不藏魂组，差别在统计学上有意义(P<0.05),见表3。

表3 三组5-羟色胺含量对比(ng/mL)

4 讨论

中医论治不寐已有千余年的历史，其病因病机理论丰富，治疗方法多样，其中五神不安于五脏则不寐的病机理论源自《内经》，《素问·宣明五气篇》曰：“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志，是谓五脏所藏。”明确指出五神对应五脏且归藏其中。《素问·病能论》云：“人有卧而有所不安者何也？岐伯曰：藏有所伤，及精有所之寄则安。”说明睡眠质量差的原因是五脏中藏匿的精气被损伤，精气可舍神，如若精气安然藏于五脏之中，即神安则寐安。正如清代魏之琇《续名医类案》曰：“人之安睡，神归心，魄归肺，魂归肝，意归脾，志藏肾，五脏各安其位而寝。”由此可见，睡眠这一生理活动与五神、五脏息息相关，寤寐正常是五神各安其脏的结果。我们课题组依据《黄帝内经》“五神藏”相关理论，经过多年临床探索研究发现不寐病，因其疾病特点，可根据病人单一临床主症确立五脏病位，我们称其为“中医不寐五神分型诊断法”，即：①第一主诉为入寐唯艰者病位在心，其核心病机为心神不入于舍；②第一主诉为梦扰纷纭者病位在肝，其核心病机为肝魂不入于舍；③第一主诉为思虑纷纭者病位在脾，其核心病机为脾意不入于舍；④第一主诉为轻浅易寤者病位在肺，其核心病机为肺魄不入于舍；⑤第一主诉为夜寐早寤者病位在肾，其核心病机为肾志不入于舍[4]。

现代医学认为，睡眠是不同神经递质与某些特定结构相互作用，导致中枢神经内部发生主动调节的一种复杂生理行为。5-HT是大脑中的一种神经递质，在调节睡眠-觉醒的节律和中枢性疲劳中起重要作用。已有动物实验表明[11]，通过破坏小鼠中缝核的5-HT能神经元或利用氯苯丙氨酸(PCPA,p-chlorophenylalanine)抑制5-HT的合成都会导致小鼠出现不同程度的失眠，给小鼠腹腔注射5-HT或5-羟色氨酸(5-HTP)后，经过一定时间的潜伏期，小鼠的觉醒次数减少、睡眠增加。王卓慧的实验表明[12]，5-羟色胺在睡眠过程中起到维系慢动眼睡眠 (Slow-Wave Sleep, SWS)的作用，若动物睡眠不足，觉醒时间延长，5-羟色胺的含量显著降低，而当动物恢复睡眠时，觉醒时间减少，5-羟色胺的含量逐渐上升。由此可见，5-羟色胺是促进睡眠的神经递质。

MT作为一种内源性的授时因子，可调节昼夜节律周期。MT通过G蛋白偶联受体在视交叉上核细胞膜上的特异性结合后，细胞中的第二和第三信使系统被激活，一些神经递质如5-HT合成并释放，促进睡眠并调节睡眠内环境。外源性MT可控制刺激情绪激动的交感神经和交感-肾上腺髓质，起到镇静情绪、防止行为亢奋的作用，从而保证良好的睡眠质量。姚海江等[13]发现，高剂量或低剂量MT都可以提高大鼠血清5-羟色胺的含量，使觉醒时间减少，睡眠期增加，这说明神经递质5-羟色胺与MT关系十分密切。由此我们可以得出，MT一方面可以通过抑制交感神经兴奋使行为兴奋减少，另一方面可以使生物体内5-羟色胺的含量增加，觉醒时间减少，从而影响睡眠-觉醒周期，促进睡眠。

本研究纳入正常对照组110例，肝不藏魂组失眠症患者121例，脾不藏意组失眠症患者115例，三组的性别、年龄分别为χ2=5.48，F=0.45，P>0.05，显示三组性别、年龄均衡可比。通过对比血清MT含量在脾不藏意型与肝不藏魂型失眠症患者间的差异性发现，正常对照组的血清MT含量明显高于肝不藏魂组与脾不藏意组(P<0.01)，其中脾不藏意组含量最低；肝不藏魂组与脾不藏意组对比，两者之间存在显著差异性(P<0.01)。通过对比血清5-羟色胺含量在脾不藏意型与肝不藏魂型失眠症患者间的差异性发现，正常对照组的血清5-羟色胺含量高于肝不藏魂组与脾不藏意组(P<0.05)，其中脾不藏意组含量最低；肝不藏魂组和脾不藏意组间存在差异性(P<0.05)。《内经》曰：“脾脉者，土也，孤脏以灌四旁者也。”脾在志为思，意舍于脾脏之中，若脾精充足，滋养脾意，则酣然入睡；若思虑过多，脾意受损，意不能归藏于舍，则会出现思虑纷纭、思维活跃度极高等而觉醒时间延长的症状。“人卧则血归于肝”，肝属木主升主动，主藏血，魂归舍于肝，若肝失疏泄，血不藏于肝，则魂无所附，肝魂不安于舍，临床多见夜寐梦多、梦呓，甚则梦魇等。由此可知，脾不藏意型失眠症患者迟迟不能入睡，包含许多思虑上的因素影响，如睡前思索繁多，思维活动较多，而致睡眠时间减少，觉醒时间延长，而肝不藏魂型失眠症患者临床以入睡多梦为主症，睡眠时间无明显变化，觉醒时间无明显改变，故而脾不藏意组血清褪黑素、5-羟色胺含量低于肝不藏魂组(P<0.01,P<0.05)，且脾不藏意组、肝不藏魂组血清褪黑素、5-羟色胺含量都低于正常对照组(P<0.01,P<0.05)，其中脾不藏意组血清MT平均含量为42.11 pg/mL，肝不藏魂组血清MT平均含量为50.79 pg/mL，正常对照组血清MT平均含量为63.06 pg/mL；脾不藏意组血清5-羟色胺平均含量为379.49 ng/mL，肝不藏魂组血清5-羟色胺平均含量为428.59 ng/mL，正常对照组血清5-羟色胺平均含量为486.25 ng/mL。

综上，三组血清MT、5-HT含量各不相同，表明中医不寐五神分型法脾不藏意型、肝不藏魂型血清MT、5-HT含量变化具有特征性。