益肾化痰方联合伊班膦酸钠治疗前列腺癌骨转移疼痛的临床观察

王俊涛，王悬，于洁，白鹿原，韩松，陈雪，尹怡，王祥麒*

(1.河南中医药大学第三附属医院,河南 郑州 450008;2.河南中医药大学针灸推拿学院,河南 郑州 450008)

前列腺癌是男性生殖泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家前列腺癌的发病率居男性恶性肿瘤的首位，死亡率仅次于肺癌，居第二位[1]。在我国前列腺癌的发病率逐渐增长，自1998年之后的10年间，我国前列腺癌发病率的增加比例为212.5%，年均增长比例为12.07%[2]。骨转移是晚期前列腺癌常见的转移方式，剧烈的骨痛严重影响患者的生活质量，甚至可发生病理性骨折，缩短患者生存期。镇痛、内分泌治疗、骨溶解抑制剂等措施是西医治疗前列腺癌骨转移疼痛的常见手段，但往往利弊兼有，副作用明显。随着病情的进展，很多患者逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)阶段，是众多前列腺癌患者的重要死因。而中医药在治疗本病上，具有减轻患者的临床症状、提高生存质量、延长生存期的优势[3]。为探讨益肾化痰方联合伊班膦酸钠治疗骨转移疼痛的有效性，本研究对50例前列腺癌骨转移疼痛患者进行分析，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择从2016年12月—2019年12月河南中医药大学第三附属医院及河南省中医院收治的男性前列腺癌骨转移疼痛患者50例，按随机数字表法将患者分为治疗组和对照组各25例。其中治疗组年龄45～78岁，对照组年龄43～77岁，两组患者年龄、NRS评分(按照数字分级法：轻度疼痛NRS 1～3分；中度疼痛NRS 4～6分；重度疼痛NRS 7～10分)、Karnofsky评分、治疗前等效吗啡日平均口服量、血清ALP指数基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线水平比较

1.2 纳入标准

①病理诊断明确，并符合骨转移疼痛诊断标准[5]，临床症状均有骨痛，并见：腰膝酸软疼痛，不任重物，甚至不可站立，脉虚或沉细无力等肾精亏虚症；②NRS≥5分；③预计生存期≥3个月以上；④年龄≤80岁；⑤治疗前3周内未接受放化疗、未调整内分泌治疗、未使用双膦酸盐类药物治疗、治疗期间不进行放化疗，且不使用可能影响治疗结果的其他治疗方法；⑥自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性好，可随访；⑦Karnofsky≥50分。

1.3 排除标准

①不符合纳入标准者；②合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病；③有精神、意识障碍，无法配合研究；④年龄>80岁，或<18岁者。

1.4 脱落标准

①病人自动退出试验；②用药期间出现与用药密切相关明显不良反应者；③试验过程中出现严重的其他并发症者。

2 研究方法

2.1 治疗方法

对照组：根据世界卫生组织(WHO)《癌症疼痛诊疗规范》[5]进行阿片类镇痛治疗，治疗第1～2日将镇痛药用量滴定至NRS评分<4分，治疗第4日10:00给予伊班膦酸钠注射液(艾默坤，成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字 H20123094)4 mg加入生理盐水500 mL静脉滴注大于2 h。

治疗组：在对照组治疗的基础上，第4～14日予益肾化痰方，基本方药：熟地黄30 g，杜仲15 g，怀牛膝15 g，续断15 g，桑寄生15 g，白芍60 g，片姜黄15 g，白芥子15 g，补骨脂15 g，生牡蛎30 g，浙贝母15 g，皂角刺15 g，透骨草10 g，寻骨风10 g，生甘草6 g。纳差加焦三仙；乏力加太子参、黄芪、当归；口渴加天花粉；大便干加生白术、枳壳；大便稀加炒白术、茯苓、炮姜(以上中药均来自河南中医药大学第三附属医院中药房)。每日1剂，常规煎取400 mL，于早、晚饭后1～2 h各温服200 mL。

2.2 疗程及基础治疗

①观察时间为2周。②观察期间如出现爆发痛，则按《癌症疼痛诊疗规范》给予镇痛治疗，将镇痛药用量计入并换算为当日等效吗啡口服量。③并根据病情给予常规对症处理，治疗前后检验血常规、二便常规、心电图、肝肾功、血脂、血糖、电解质等指标。

2.3 观察指标

①等效吗啡日平均口服量：当日8:00—次日8:00所用镇痛药总量为当日用量，参照《阿片类药物剂量换算表》[5]换算为等效吗啡口服量(mg/d)，将治疗前(第2～3日)、治疗后(第13～14日)等效吗啡日平均口服量作为镇痛药用量统计指标；②疼痛程度：统计第1、14日NRS评分(8:00、17:00、次日8:00各评价1次，取平均值)；③生活质量：统计第1、15日 8:00 Karnofsky评分；④血清ALP指数：第1、15日7:00空腹采血测定ALP指数进行统计；⑤不良反应：在治疗中记录出现与治疗相关的发热、便秘、腹泻、呕吐等不良反应。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 等效吗啡日平均口服量、NRS评分比较

①两组患者治疗后等效吗啡日平均口服量均较治疗前明显减少，差异有显著统计学意义(P<0.01)，治疗组较对照组减少更加明显，差异有显著统计学意义(P<0.01)；②两组患者治疗第14天NRS评分较治疗第1天明显下降，差异具有显著统计学意义(P<0.05)，两组患者治疗第14天NRS评分无明显差别(P>0.05)，提示益肾化痰方联合伊班膦酸钠在减轻患者疼痛方面较单用伊班膦酸钠效果更好。见表2。

表2 两组等效口服吗啡量、NRS评分比较

3.2 两组患者Karnofsky评分比较

两组患者第15日Karnofsky评分均较第1日明显提高，治疗组Karnofsky评分较对照组提高幅度更大(P<0.001)，提示益肾化痰方联合伊班膦酸钠在改善患者生活质量方面较单用伊班膦酸钠效果更好。见表3。

表3 两组Karnofsky评分比较分)

3.3 两组患者血清ALP指数比较

两组血清ALP指数均明显下降，差异均具有显著统计学意义(P<0.01)，治疗组血清ALP指数较对照组下降幅度更大，差异均具有显著统计学意义(P<0.01)，提示两组均能降低血清ALP指数，但益肾化痰方联合伊班膦酸钠降低作用更加明显。见表4。

表4 两组血清ALP指数比较

3.4 不良反应

治疗前后均检验血常规、二便常规、心电图、肝肾功、电解质、血脂、血糖指标，发现血清ALP指数波动较大外，其它均未见与治疗相关的异常指标。在治疗过程中，对照组出现不明原因的发热3例，便秘3例，呕吐2例；治疗组出现腹泻1例，头晕2例，对症处理后均未再出现，余未见明显不良反应。见表5。

表5 两组患者不良反应比较(例)

4 讨论

癌性骨转移属于中医“骨痹”“骨瘤”“骨疽”的范畴，肾主骨，骨转移与肾的关系密不可分。温忠霖等[6]通过计算机检索CBM、CNKI、VIP和万方等数据库，并将所有中医补肾法联合双磷酸盐治疗骨转移癌文献并进行Meta分析，发现中医补肾法联合双磷酸盐治疗骨转移癌能有效提高骨转移癌灶骨质修复疗效和止痛疗效；彭培初教授亦认为肾虚为晚期前列腺癌的内因[7]，常用温肾散结之药治疗本病(熟地黄、鹿角霜、牡蛎、浙贝、穿山甲、蛇舌草、蜀羊泉、附片、肉桂、炮姜、麻黄、白芥子等药)，并取得了一定的临床疗效；邵轶群[8]等应用阳和汤治疗晚期前列腺癌患者，发现该方可减轻患者疼痛、改善生活质量。导师王祥麒教授结合临床实际，基于“肾主骨”理论，立“益肾化痰法”，创益肾化痰方，治疗癌性骨转移疗效显著[9-10]。

伊班膦酸钠能够抑制骨吸收，还能诱导多种肿瘤细胞凋亡，抑制前列腺癌细胞对骨质的粘附作用，因而能有效防止骨转移的发生[11]，与益肾化痰方联合相得益彰。彭静[12]对比三种膦酸盐药物的治疗效果，发现在身体状况评分和控制骨转移疼痛等方面，伊班膦酸钠组明显优于唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组。这与张艳芳[13]研究结果基本一致。何清柳研究发现[14]，对于前列腺癌骨转移的患者伊班膦酸钠与唑来膦酸疼痛控制良好，睡眠质量明显改善，可有效降低ALP水平，控制骨转移灶。

ALP作为一种单脂磷酸水解酶，具有多种同工酶的活性，也是一种骨形成的标志物，在除外肝脏病变及骨良性病变后不失为一个诊断前列腺癌骨转移的重要指标[15]。本研究表明，晚期前列腺癌骨转移疼痛患者应用益肾化痰方联合伊班膦酸钠能明显减轻疼痛，减少阿片类镇痛药使用量，改善生活质量，降低ALP，且副作用较小；而前列腺癌骨转移患者血清ALP在治疗前大多均见升高，提示ALP与骨活性有一定联系、ALP是前列腺癌骨转移的独立相关因素，与汪鑫等[16]研究结果基本一致。

总之，益肾化痰方联合伊班膦酸钠治疗前列腺癌骨转移效果优于单纯应用伊班膦酸钠治疗，值得推广应用。