银翘散合生脉散加减治疗热毒侵心型病毒性心肌炎临床疗效观察

杨君，孙静，吴紫阳，徐美慧

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)是以病毒侵犯心脏引起局限性或弥漫性心肌非特异性炎症病变为主要病理表现，多数由呼吸道、消化道病毒感染引起，其中以肠道病毒中的萨科奇病毒B组(CVB)最为常见[1-2]。本病临床症状具有较大变异性，大多数患者可以自愈或治疗后完全恢复，但部分患者因病情迁延反复而导致慢性心肌炎、扩张型心肌病(DCM)，病情严重者还可能出现心力衰竭、恶性心律失常等并发症，甚至导致猝死[3]。目前针对VMC患者，西医治疗方案多以抗病毒联合保护心肌为主，主要从其心肌细胞损伤病理生理学入手，采用抗病毒、营养心肌、改善心肌代谢以及增强免疫力等对症支持疗法，可达到杀灭病毒、改善心肌损伤的效果，但此种疗法仅限于对症支持治疗，使用后患者恢复速度缓慢，疗程持续时间较长,整体疗效尚待进一步完善[4-5]。

VMC在《中医临床诊疗术语》被定名为“心瘅”。根据其临床表现及其发病特点，本病可归属于中医学“温病”以及由此引发的“胸痹、心悸、怔忡”等病症范畴[6]。中医传统观点认为本病属本虚标实、虚实夹杂之证。素体正虚、卫外功能减弱、毒邪趁虚袭肺扰心，致使心之气血阴阳失调，日久则产生瘀血、痰浊等多种病理产物，继而发为本病[7]。故本病治疗上应以扶正祛邪、标本兼顾为原则。近年来，随着临床研究的不断深入，中医药凭借其独特的理论体系和临床特色，在VMC防治中彰显出较大的优势和良好的疗效[8]。银翘散为温病药方，方中疏散风邪与清热解毒相配，构成疏清兼顾之剂，合生脉散可共奏疏风清热解毒，益气滋阴宁心之效。近年来，老师辨证运用银翘散合生脉散加减治疗VMC收效良好，本研究仅纳入热毒侵心型患者，在VMC西医常规治疗基础上给予银翘散合生脉散加减治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月—2019年6月在黑龙江中医药大学附属第一医院进行住院治疗的VMC患者60例作为研究对象。按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各30例，治疗期间无数据脱落，对照组中男性患者17例,女性患者13例；患者年龄18～46岁，平均(31.25±8.68)岁；病程7～30 d，平均(16.53±8.67)d；其中心电图ST-T异常7例,心律失常6例,cTnI升高10例,CK或CK-MB升高24例。观察组中男性患者14例,女性患者16例；患者年龄20～48岁，平均(30.74±7.48)岁；病程6～28 d，平均(15.34±7.76)d；其中心电图ST-T异常9例,心律失常7例,cTnI升高12例,Ck或CK-MB升高27例。将两组患者的性别、年龄、病程、症状等资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，临床具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照1999年全国心肌炎心肌病专题研讨会提出的心肌炎诊断标准[9]以及《实用内科学》[10]标准拟定：①病史和症状：多数患者发病前1～3周有病毒感染前驱症状，如：发热、全身倦怠感和肌肉酸痛，或恶心、呕吐等消化道症状，随后出现心悸、胸痛、心前区不适、胸闷、气短等心脏表现；②体征：心率改变、心脏扩大、心尖第一心音明显减弱、心包摩擦音、舒张期奔马律、充血性心力衰竭、心源性休克或阿-斯综合征等；③上述感染后3周内出现心律失常或心电图改变者；④血清心肌酶学检查示cTnI或cTnT、CK-MB明显增高；超声心动图示心腔扩大或室壁运动异常和(或)核素心功能检查证实左心室收缩或舒张功能减弱；⑤病原学依据: 在急性期从心内膜、心肌、心包或心包穿刺液中检测出相关病毒或病毒蛋白抗原；第2份血清中同型病毒抗体滴度较第一份血清升高4倍或一次抗体效价≥1∶640者为阳性；IgM滴度≥1∶320者为阳性。同时具有1、2、3、4(任何三项)和5者，在排除其他心肌疾病后即可诊断为VMC。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中医内科常见病诊疗指南(西医疾病部分)病毒性心肌炎》[11]标准拟定：①出现发热身痛、鼻塞流涕、咽痒喉痛、咳嗽咯痰或腹痛泄泻、肌痛肢楚等外邪侵袭肺卫之表征；②继之伴有心悸惕动，胸闷气短，胸痛；③舌脉：舌质红，苔薄黄或腻，脉细数或结代。

1.3 纳入标准

①满足VMC诊断标准患者；②符合热毒侵心型标准患者；③年龄18～50岁，男女不限；④近期未使用影响临床疗效的药物者；⑤患者自愿加入本研究，明确研究目的，并能完成治疗全过程，且取得患者或其家属签署的知情同意书。

1.4 排除标准

①妊娠期或准备妊娠及哺乳期妇女；②伴有精神疾患、意识障碍，无法配合治疗者；③过敏体质或对本研究药物过敏者；④肝、肾功能严重损害影响药物代谢者；⑤伴有冠心病、风湿性心肌炎、中毒性心肌炎等其他类型心脏病者；⑥伴有脑以及身体其他器官严重器质性病变者或呼吸、消化、血液系统等严重功能障碍者；⑦合并甲亢、恶性肿瘤疾患者。

1.5 治疗方法

对照组采用常规西医对症治疗：①指导患者卧床休息、多进食富含维生素C的水果及富含氨基酸的食物；②抗病毒治疗予5%葡萄糖注射液150 mL+利巴韦林(郑州卓峰制药有限公司，国药准字H41023268)0.5 g静脉滴注，2次/d；③营养心肌、改善心肌代谢予5%葡萄糖注射液150 mL+磷酸肌酸钠(哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H20073072)1.0 g静脉滴注，1次/d；④保护心脏、增加心输出量予辅酶Q10片(卫材药业有限公司,国药准字H10930021)10 mg口服，3次/d；⑤患者若伴有心律失常，根据其情况可给予抗心律失常药物；若出现心力衰竭者，可酌情采用血管扩张剂、利尿剂。观察组在对照组基础上加用中药汤剂，口服银翘散合生脉散加减，其药物组成为：金银花20 g，连翘20 g，黄芪30 g，太子参20 g，丹参15 g，麦冬10 g，生地黄10 g，五味子6 g，板蓝根10 g，薄荷6 g，牛蒡子9 g，桔梗9 g，炙甘草6 g。临证加减：心前区刺痛者，加桃仁、川芎、郁金；胸闷不适者，加薤白、瓜蒌；心悸怔仲者，加炒酸枣仁、柏子仁；腹痛腹泻者，加黄连、木香、白扁豆；热甚者，加石膏、知母。饮片均由黑龙江中医药大学附属第一医院中药房提供，1剂/d，统一采用煎药机煎煮2次，混合药液至300 mL，150 mL/次，分早晚2次温服。两组均治疗2周为1个疗程，治疗1个疗程后，比较患者治疗前后中医证候积分、心肌酶谱指标、心功能指标改善情况以及心电图疗效；治疗中观察不良反应，检测安全性指标。

1.6 观察指标

1.6.1 疗效性指标

①中医证候积分：中医证候评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》[12]，将两组患者治疗前后心悸、胸闷、胸痛、身痛发热、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽等症状进行分级(舌脉不纳入积分标准)，评分为无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)和重度(6分)；②心肌酶谱指标：分别于治疗前后抽取患者的空腹静脉血约3 mL，采用全自动生化分析仪检测两组患者血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平，并进行比较；③炎性反应递质：分别于治疗前后抽取患者的空腹静脉血约3 mL，室温离心取血清，采用酶联免疫吸附法( ELISA)检测白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-2(IL-2)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;④心功能指标：两组患者分别于治疗前后行彩色多普勒超声检查，观察其心输出量(CO)、每搏输出量(SV)以及射血分数(EF)等变化情况；⑤心电图疗效标准：临床痊愈：心电图ST-T恢复正常，且24 h早搏变为偶发或完全消失；显效：心电图ST-T基本恢复正常，且早搏减少≥80%；有效：心电图ST-T基本恢复正常，且早搏减少≥50%；无效：心电图ST-T段无变化，且早搏减少<50%；总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%，比较两组总有效率。

1.6.2 安全性指标

治疗过程中观察患者有无不良反应，治疗前后及发生不良反应时，记录患者心率、血压，检测肝功能(丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨基转移酶)、肾功能(血肌酐、尿素氮)、电解质以及血常规、尿常规、便常规等，并记录结果。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者中医证候积分比较

与治疗前相比，治疗后两组患者热毒侵心型症状(心悸、胸闷、胸痛、身痛发热、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽)评分均较疗前显著减少(P<0.05)。观察组经治疗后上述症状评分均明显低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后证候积分比较分)

2.2 两组患者心肌酶水平比较

与治疗前相比，治疗后两组患者血清中CK、CK-MB和cTnI水平均显著降低(P<0.05)。观察组治疗后CK、CK-MB和cTnI水平明显低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后心肌酶水平比较

2.3 两组患者炎性反应递质比较

与治疗前相比，治疗后两组患者血清中IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α水平均显著降低(P<0.05)。观察组治疗后IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α水平明显低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后炎性反应递质水平比较

2.4 两组患者心功能指标比较

与治疗前相比，治疗后两组患者CO、SV以及EF水平均明显升高(P<0.05)，且观察组各项心功能指标改善情况均明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后心功能指标比较

2.5 两组患者心电图疗效比较

观察组总有效率(63.33%)显著高于对照组(86.67%)，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗后心电图疗效比较[例(%)]

2.6 安全性指标

两组患者分别于治疗前、后进行肝肾功能、电解质及三大常规检查，各指标均无明显异常。治疗期间两组患者均未见明显不良反应发生。

3 讨论

中医学中无VMC这一病名，根据其临床特点，本病可归属于中医学“温病”以及由此引发的“胸痹、心悸、怔忡”等病症范畴。《黄帝内经》中记载:“邪之所凑，其气必虚”，《温热论》[13]中有云：“温邪上受，首先犯肺，逆传心包。”患者正气素亏，表疏腠松，卫外不固，外感温热邪毒，经由口鼻、皮毛趁虚而入，损伤肺之气阴，肺失宣肃，从而出现一系列风热犯肺之表证；邪毒壅盛，由表入里，内客于心，并与血相搏，耗伤气血，心气不足，无力于推动血行，致使脉络气血运行不畅，故而患者每于外感之时或稍后即出现心前区刺痛，胸闷，心悸气短等血瘀心脉的症状。《诸病源候论》中曾云：“心藏神而主血脉，虚劳损伤血脉，致令心气不足，因为邪之所乘，则使惊而悸动不安”。由此可见外感温热毒邪是其直接致病因素，素体虚弱、正气不足是其发病基础。本病病位在心，而与肺、脾、肾关系密切。因此，中医对于VMC患者的治疗主要是扶正祛邪、补清结合[14]，在清热解毒的基础上予以益气养阴，同时配以行气活血之药使得疗效更佳。

本研究根据VMC的病因病机及其发病特点，针对热毒侵心型患者予以银翘散合生脉散加减治疗，该方主要由金银花、连翘、黄芪、太子参、丹参、麦冬、生地黄、五味子、板蓝根、薄荷、牛蒡子、桔梗、炙甘草等13味中药材组成。方中金银花、连翘气味芳香，既能疏散风热、清热解毒，又能辟秽化浊，现代医学证明，金银花可有效增强机体抗氧化能力，具有较好的抗微生物、抗病毒作用[15-16]；连翘可有效抑制柯萨奇B组病毒的活性，并且其提取物具有较好的血管舒张作用[17-18]；黄芪味甘，性微温，能补益肺气、实卫固表，其有效成分具有调节机体免疫功能、抗病毒的作用，此外还可以扩张冠状血管，促进心脏收缩，保护心肌[19]，三者共为君药。太子参味甘、微温，有补气健脾、养阴润肺生津之效，与黄芪相伍可扶正祛邪，大补元气；丹参入心肝血分，善于通行，具有活血化瘀、通经止痛之功，合黄芪、太子参能补气行血，可有效缓解胸痹心悸的症状，二者俱为臣药。佐以麦门冬、生地黄清热养阴生津；五味子生津敛肺止咳，收敛耗散之心气；板蓝根以加强清热解毒之效；薄荷、牛蒡子味辛而性凉，功善疏散上焦风热，兼可清利头目、解毒利咽；桔梗则可“载药上行”，宣肃肺气而止咳清利咽喉。炙甘草养心、益气和中，兼调和辛散酸收之性，是为佐使。全方标本兼顾,通养并施，诸药合用可共奏疏风清热解毒，益气滋阴宁心之功。

本研究结果显示，治疗后观察组患者热毒侵心型症状(心悸、胸闷、胸痛、身痛发热、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽)评分均明显低于对照组，提示服用银翘散合生脉散加减治疗热毒侵心型VMC可有效改善其临床症状。Ck、CK-MB以及cTnI是临床上常用于反映心肌细胞损伤的血清标志物，当心肌细胞受损时，上述指标可于3 h内释放入血，且其释放量的多少与心肌损伤程度、受损范围呈正比关系[20]，其中cTnI出现时间最早，持续时间较长，因此被认为是诊断心肌损伤最为敏感而特异的理想指标[21]，本研究发现，观察组治疗后血清中Ck、CK-MB和cTnI水平均明显低于对照组，提示银翘散合生脉散加减在改善VMC患者临床症状的同时，亦可修复心肌损伤。在VMC发病过程中，心肌组织感染病毒后导致大量的炎症细胞被过度激活，如淋巴细胞、巨噬细胞以及自然杀伤细胞等，随即释放出大量炎性细胞因子，其中主要包括IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α等，各细胞因子相互作用，进一步损伤心肌细胞，加重心肌组织炎性反应。其中，IL-17作为一种重要的炎性因子，一方面可以直接损伤心肌细胞，一方面通过募集中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞转移至炎症部位，同时刺激IL-6，IL-9等多种促炎递质的产生，从而加重心肌炎症[22]。IL-6是由活化的T细胞和成纤维细胞生成的淋巴因子，是炎性反应的重要递质，具有免疫调节功能，能够诱导多种免疫细胞分化，从而激活机体的免疫应答体系，促发炎性反应。正常情况下，血清中的IL-6含量微乎其微，而VMC患者在病毒的刺激和诱导下，引起免疫活性细胞活跃，从而产生并释放出大量IL-6，致使血清中含量明显增加，诱发心肌细胞严重损害[23-24]。IL-2主要是由Th1细胞分泌的具有广泛生物活性的细胞因子，可提高T细胞活性，诱导细胞免疫，加重心肌炎症[25]。TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，是典型的的炎症因子和重要的免疫调节因子，可引起心肌组织免疫性病理损伤，并且其对心肌细胞具有直接的细胞毒性作用，从而促使心肌细胞坏死和炎性细胞的浸润，加重心肌炎性反应[26]。本研究结果显示，观察组治疗后患者血清中IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α水平均显著低于对照组，提示服用银翘散合生脉散加减可有效缓解VMC患者病情，降低患者体内炎性反应递质含量。经治疗后，观察组患者的CO、SV、EF水平及心电图疗效均显著优于对照组，有力佐证银翘散合生脉散加减治疗VMC具有可行性及有效性，能促进患者心功能恢复，显著提高治疗效果。本研究从临床症状改善情况、心肌酶水平指标、炎性反应递质、心功能指标以及心电图疗效等方面验证了，银翘散合生脉散加减治疗热毒侵心型VMC患者具有疗效确切的优势。

综上所述，银翘散合生脉散加减治疗在改善VMC患者中医证候、降低心肌酶谱水平、促进心肌细胞损伤恢复、调节炎性因子含量以及增强患者心功能方面具有重要意义，其临床疗效显著优于常规西医治疗，值得更深入的研究和推广。