中国2型糖尿病人群合并骨质疏松症危险因素的Meta分析

付梦菲，李 欢，张 欢，李裕明

华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科，武汉 430022

随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率也逐渐上升。世界卫生组织估计，全球约4.22亿18岁以上的成年人患有糖尿病，预计到2045年将增长至6.42亿[1]。糖尿病患者是骨质疏松症的高发人群。据报道，约有1/3的糖尿病患者合并骨质疏松症。

糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DOP)是在糖尿病的基础上发生的以单位体积骨量减少、骨脆性增加、骨折风险增高为特点的代谢性骨病，是常见的糖尿病慢性并发症之一[2]。1型糖尿病主要是由于胰岛素缺乏导致骨质疏松症，而2型糖尿病合并骨质疏松症的发病机制仍存在争议[3-4]。由于该病的发病率、致死率、致残率均较高，因此，尽早认识该病的危险因素，提前对可控制的因素加以预防及尽早干预，对于降低该病的发病率，改善预后至关重要。但是，目前对该病危险因素的研究结果各不相同，因此，本研究对纳入的相关文献进行Meta分析，旨在系统评估相关的危险因素，以期有助于了解该病的发病机制。

1 资料与方法

1.1 检索平台与策略

检索平台包括知网、万方、维普、CBM、Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆。检索主题词：“糖尿病，2型(diabetes mellitus，type 2)”以及“骨质疏松症(osteoporosis)”；“危险因素(risk factors)”；“病例对照研究(case-control studies)”、“队列研究(cohort studies)”。自由词：“2型糖尿病(type 2 diabetes)”、“成人发病型糖尿病(adult-onset diabetes mellitus)”、“非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus)”；“影响因素(influencing factors)”、“相关因素(relevant factors)”、“病因(causation)”；“病例对照(case-control)”。检索时间为各数据库建库至2020年7月15日。

1.2 疾病诊断标准

2型糖尿病采用世界卫生组织(world health organization，WHO)糖尿病专家委员会(1999年)制定的诊断标准：糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹葡萄糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量实验2 h血糖≥11.1 mmol/L。

骨质疏松症采用WHO 1994年提出的诊断标准：T值≤-2.5标准差(standard deviation，SD)诊断为骨质疏松症；-2.5 SD

1.3 文献纳入和排除标准

纳入标准：①研究类型为病例对照研究或队列研究。②病例对照研究的实验组为2型糖尿病合并骨质疏松症的患者，对照组为骨密度正常的2型糖尿病患者；队列研究的实验组为暴露于某种危险因素的2型糖尿病患者，对照组为未暴露于某种危险因素的2型糖尿病患者。③有明确的关于2型糖尿病及骨质疏松症的诊断标准。④结局指标采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)。⑤语言种类限于中、英文。

排除标准：①研究类型不吻合。②研究对象非中国人群或虽为中国人群但局限为某类特定人群，如老年男性，绝经后女性等。③文献为综述、Meta分析。④文献重复或研究对象重复。⑤文献质量评价低于4分。⑥研究内容不吻合或无法获取全文。

1.4 文献质量评价

采用适用于病例对照研究及队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表(New Castle-Ottawa quality assement scale,NOS)进行文献质量评价[5]。分别从病例组和对照组的选择、可比性以及结果/暴露这3个方面进行评分，满分为9分(4分+2分+3分)。最终得分<4分被认为是低质量文献。

1.5 数据提取

参照文献纳入及排除标准，对确定纳入本研究的文献提取数据，主要包括第一作者、文献发表年份、实验方法、骨密度(bone mineral density，BMD)测量部位、实验组及对照组样本量、影响因素、NOS评分结果等方面。

1.6 统计分析方法

采用Stata15.0和Revman5.3软件进行统计分析。

1.6.1 异质性检验 根据I2值及Q检验P值判断文献的异质性。若I2<50%，且Q检验结果P>0.1提示无异质性，采用固定效应模型合并效应量；反之，若I2≥50%或(和)Q检验结果P<0.1则提示有异质性，进而通过亚组分析或敏感性分析或Meta分析等方法寻找异质性原因，若无法找到导致异质性的原因时，则采用随机效应模型合并效应量。

1.6.2 敏感性检验 ①用2种效应模型分别计算9个影响因素的OR值及95%CI，若结果基本一致，则说明研究结果较为稳定。②当纳入文献数≥4时，采用Revman5.3软件逐一剔除文献，注意观察I2值及Q检验P值的变化，并再次行Meta分析。通过剔除前后结果的对比评估结果的稳定性。

1.6.3 偏倚检验 采用Stata15.0软件绘制漏斗图及Egger检验考察本次研究是否存在发表偏倚。漏斗图对称意味着不存在发表偏倚；Egger检验P>0.05则说明无发表偏倚，反之，则说明存在发表偏倚，进一步行剪补法处理。

2 结果

2.1 文献检索结果

本次研究最终确定纳入12篇文献(图1)，均为病例对照研究。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flowchart

2.2 文献数据提取及质量评价结果

本研究所纳入的12篇文献共分析了30个影响因素。以≥3篇文献研究同一影响因素为标准，最终确定分析年龄、性别、糖尿病病程、体重指数、糖化血红蛋白、25-羟维生素D、空腹血糖、胰岛素样生长因子-1、胰岛素水平等9个因素。所纳入文献质量均较高。其中，5篇文献得分为6分，3篇文献得分为7分，4篇文献得分为8分(表1)。

表1 文献数据提取及质量评价结果Table 1 Literature data extraction and quality assessment

2.3 Meta分析结果

2.3.1 异质性检验 根据I2值及Q检验P值结果，最终确定仅“空腹血糖”这一影响因素采用固定效应模型合并效应量(I2=44.4%，P=0.126)，其余均采用随机效应模型合并效应量。除“25-羟维生素D”合并效应量的结果(Z=1.74，P=0.082)无统计学意义外，其余结果均具有统计学意义。结果表明：高龄、女性、糖尿病病程长、高糖化血红蛋白、高空腹血糖、低体重指数、低胰岛素水平、低胰岛素样生长因子-1是2型糖尿病合并骨质疏松的主要危险因素(表2)。

2.3.2 敏感性及偏倚检验 通过两种方法分析研究结果的稳定性发现，两种效应模型下以及剔除部分文献前后，研究结果均未见明显差异。虽然大部分影响因素的异质性较强，但通过逐一剔除文献后，合并效应量结果I2均小于50%，P值均大于0.1，说明本次研究结果是可靠且稳定的。另外，通过绘制漏斗图及Egger检验发现，糖化血红蛋白(P=0.015)、空腹血糖(P=0.036)存在发表偏倚(表3)。进一步绘制剪补图(图2、3)。

表2 异质性检验及Meta分析结果Table 2 Heterogeneity test and results of Meta-analysis

表3 敏感性分析及偏倚检验结果Table 3 Sensitivity analysis and results of the bias tests

图2 糖化血红蛋白剪补图Fig.2 Trimming graph of glycosylated hemoglobin

图3 空腹血糖剪补图Fig.3 Trimming graph of fasting plasma glucose

3 讨论

糖尿病性骨质疏松症患者早期可无明显症状，随着病程进展，患者多表现为骨骼疼痛，可有身高变短、驼背、脊柱畸形甚至骨折等表现，严重降低患者的生活质量。本研究共纳入分析9个危险因素，深入探讨各个危险因素的发病机制，进一步了解该病，并尽早对一些可防、可控的危险因素，如空腹血糖、糖化血红蛋白、体重指数等加以控制，将有助于改善该病预后。

3.1 年龄、性别

本研究显示，高龄(OR=1.998，95%CI：1.632～2.445)、女性(OR=2.973，95%CI：1.678～5.268)是2型糖尿病合并骨质疏松症的危险因素，这一点与国内外众多研究结果一致[4，9，18-21]。人类的骨密度随着年龄的增长而逐渐下降，女性绝经后以及男性70岁以后骨密度加速下降[22]。这也表明相比于男性，女性更早出现骨密度的下降，因而更易发生骨质疏松症。另外，女性体内的雌激素通过与成骨细胞表面的受体结合，刺激成骨细胞活性，并间接抑制破骨细胞活性，促进骨形成。而且，雌激素参与体内钙、磷代谢的调节，可增强肾脏1α-羟化酶活性，使血钙升高。随着女性年龄的增长，体内雌激素水平下降，也会导致骨质疏松症的发生。

3.2 空腹血糖、糖化血红蛋白

国内白玉晓及何忠华、孙琴等[3，23-24]的研究表明，糖化血红蛋白与糖尿病合并骨质疏松症无明显相关性。李微微等[25]的研究表明，糖化血红蛋白与该病呈正相关，而血糖未见明显相关性。国外研究表明，长期高血糖可降低骨代谢[26]，而良好的血糖控制可降低骨质疏松及骨折的风险[27]。本研究显示，空腹血糖(OR=2.320，95%CI：1.795～2.999)和糖化血红蛋白升高(OR=1.795，95%CI：1.417～2.274)是2型糖尿病合并骨质疏松症的危险因素，与之相符。糖化血红蛋白可反映糖尿病患者近2～3个月血糖控制水平。糖化血红蛋白及空腹血糖升高均表明患者血糖控制不佳。高血糖可导致机体渗透性利尿，大量排尿的同时将钙、磷等电解质“带”出体外，低血钙刺激甲状旁腺激素的产生，进而增强溶骨作用，导致骨量减少，最终导致骨质疏松症的发生[2，28]。

3.3 胰岛素水平、胰岛素样生长因子-1

成骨细胞表面有胰岛素受体，胰岛素缺乏使成骨细胞数目减少，活性降低，通过对骨细胞的多种代谢作用而影响骨的形成和转化。也有研究表明，高胰岛素血症通过影响体重指数间接影响骨密度[29]。胰岛素样生长因子-1是与胰岛素结构相似的多肽，可促进骨细胞分化和增殖，也可以调节骨吸收，抑制骨胶原降解，从而维持骨量[30-31]。本研究显示，低胰岛素水平(OR=1.909，95%CI：1.162～3.137)及低胰岛素样生长因子-1(OR=1.034，95%CI：1.007～1.062)是2型糖尿病合并骨质疏松症的危险因素。

3.4 病程

Kwon等[32]的研究表明，糖尿病病程每增加15年，患者的骨密度将减少10%。而时照明等[21]的研究则表明，糖尿病病程与骨密度无显著相关。本研究显示，糖尿病病程长(OR=1.726，95%CI：1.276～2.335)是2型糖尿病合并骨质疏松症的危险因素，与李小凤等[33]的研究结果一致，考虑与2型糖尿病的发病机制有关。糖尿病初期主要表现为胰岛素抵抗，随着病程延长，逐渐转变为胰岛素分泌不足。胰岛素缺乏使成骨细胞功能减弱，最终导致骨质疏松症的发生。

3.5 体重指数

Jang等[26]的研究表明，体重指数与骨密度无相关性，而Leidig-Bruckner与Shan等[34-35]的研究则表明，体重指数与骨密度正相关。本研究显示，低体重指数(OR=1.243，95%CI：1.015～1.523)是2型糖尿病合并骨质疏松症的危险因素。一方面，体重指数较高者骨骼所承受的机械负荷大，相对较高的机械负荷可减少骨吸收，促进骨形成[36]。另外，肥胖对骨密度有保护作用，可能与肥胖者外周脂肪组织中睾酮向雌二醇转化及雄烯二酮向雌酮转化，进而刺激成骨细胞分泌胰岛素样生长因子-1，促进骨形成有关。

3.6 25-羟维生素D

25-羟维生素D 经肾脏1α-羟化酶的催化，可生成钙三醇。后者可以促进肠道对钙的吸收，并增加Ca2+沉积于骨骼，防止骨钙丢失，延缓骨质疏松症的发生。有研究表明，25-羟维生素D与骨密度正相关[37]，以及2型糖尿病合并骨质疏松症患者的25-羟维生素D水平较低[38]。本文所纳入的3篇文献均表明，低25-羟维生素D是该病的危险因素，但合并效应量后OR值无统计学意义，考虑与纳入文献数量过少有一定关系。

3.7 研究局限性

①本研究所纳入的文献研究类型均为病例对照研究，易受到混杂偏倚的影响。②本研究中部分病例组与对照组的样本量仅几十例，具有一定的局限性，需要更大的样本量以保证数据的随机性。③本研究虽然排除了只针对特定群体(如老年男性、绝经后女性)的研究，但所纳入的12篇文献，研究对象的年龄为50～85岁，且以60岁左右居多，可能对研究结果有一定影响。④目前，国内外众多研究表明，血脂[39-41]、糖尿病并发症(如神经、微血管病变等)[42-44]与2型糖尿病合并骨质疏松症有一定关联，但由于本研究纳入的相关文献过少，因而无法进一步研究分析。

总之，本研究表明高龄、女性、糖尿病病程长、高糖化血红蛋白、高空腹血糖、低体重指数、低胰岛素水平、低胰岛素样生长因子-1是2型糖尿病合并骨质疏松症的危险因素。因此，对于高龄，尤其是绝经后女性糖尿病患者，平时生活中应注意适当补钙，并定期完善骨密度测定以评估有无合并骨质疏松症。此外，严格监测血糖，将血糖及糖化血红蛋白控制在合理范围内是预防该病的关键。