首次输卵管妊娠对后续宫腔内妊娠结局的影响*

赖少阳，周罗绮，周 璇，葛逸盟，赵 捷,△

1华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，武汉 430030 2厦门大学附属妇女儿童医院，厦门市妇幼保健院产科，厦门 361000 3北京大学第三医院妇产科生殖医学中心，北京 100191

我国异位妊娠发病率为3%～5%，其中95%以上是输卵管妊娠[1]。输卵管妊娠后导致的输卵管性不孕是部分患者后续需要辅助生育助孕的主要原因之一[2]，尽量保留输卵管的功能和生育力，是医生面对输卵管妊娠患者时考虑的主要问题。根据血人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)起始值、血HCG值上升速度及孕囊大小，输卵管妊娠的治疗可以选择期待治疗、手术治疗或药物治疗，其中手术治疗仍然是治疗异位妊娠的主要方法，而对于低HCG的患者，药物治疗是一个简便经济的治疗手段，近年来药物治疗的比例明显增加[3-4]。

既往临床研究集中于药物治疗与手术治疗后生育能力的比较，认为两种治疗方法对患者生育能力的改变无统计学差异[5-6]。然而，鲜见关于输卵管妊娠治疗与后续宫内妊娠结局及孕期并发症之间关系的研究报道，因此，我们进行了该研究，旨在探讨首次输卵管妊娠及两种治疗方法对后续宫内妊娠结局的影响，为明确对该类患者后续临床是否需要孕期特殊关注提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性队列研究，筛选2013年1月至2017年12月在华中科技大学同济医院产科分娩或者妇产科保胎后分娩的，既往第1次妊娠为输卵管妊娠的孕妇2667人为实验组，据既往输卵管妊娠的治疗方式分为药物治疗组与手术治疗组，药物治疗组(化疗或者米非司酮等治疗)656人，手术治疗组2011人；此外，同时1∶1配比同期在产科分娩孕妇2667人为对照组。

两组都符合以下入组标准：①此次为首次宫内单胎妊娠分娩；②孕前检查无糖尿病、高血压、心脏病、肾功能不良或者重度贫血等血液学疾病、急性感染和未控制良好的甲状腺功能异常。排除标准：①既往宫角妊娠、宫颈妊娠或者卵巢妊娠等异位妊娠史者；②第1次输卵管妊娠时未行宫内诊刮排除宫内妊娠。本研究经同济医院医学科学研究伦理委员会批准(医伦审#0002310)。

1.2 研究观察指标

收集两组孕妇年龄、体重指数(BMI)、婚育史、手术史、输卵管妊娠治疗史；此次宫内妊娠的分娩方式、终止妊娠时间、新生儿体重和孕期并发症(包括先兆子痫、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、前置胎盘等)情况。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

从表1可见，实验组患者年龄(28.89±5.06)岁，对照组为(28.06±3.23)岁，实验组中12.41%患者通过辅助生育技术(assisted reproductive technology，ART)助孕，其中体外授精-胚胎移植(invitrofertilization embryo transfer，IVF-ET)为11.06%，对照组ART比例为4.05%，IVF-ET比例为2.51%，两组比较差异有统计学意义(均P<0.05)，而两组人工授精(artificial intrauterine insemination，IUI)助孕率分别为1.25%和1.54%，差异无统计学意义(P>0.05)。提示首次妊娠为输卵管妊娠后，后续妊娠受到影响，需要辅助生育技术帮助再孕的患者增多。

2.2 两组首次宫内妊娠分娩孕期不良结局比较

实验组患者中5.06%既往有早期流产史，但与对照组比较差异无统计学意义；既往发生生化妊娠史(即没有临床妊娠，单纯血HCG阳性)为13.12%，对照组为5.25%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组间一般情况比较[例(%)]Table 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups [n(%)]

由表2可见，实验组孕期产科并发症风险明显增加，早产发生率为18.97%，高于对照组的14.47%，实验组与对照组低出身体重儿发生率分别为7.91%和6.37%，剖宫产率分别为39.56%和26.13%，胎盘粘连发生率分别为7.61%和5.92%，两组比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；其他产科并发症包括先兆子痫、妊娠期糖尿病和前置胎盘，两组间比较差异无统计学意义。

表2 两组间不良妊娠结局比较[例(%)]Table 2 Comparison of adverse pregnant outcomes between the two groups [n(%)]

2.3 输卵管妊娠后两种治疗方式对宫内妊娠不良结局的影响

对2667例实验组内手术治疗组与药物治疗组两个亚组进行比较，手术治疗组平均年龄为(29.18±3.59)岁，药物治疗组为(28.88±3.26)岁，差异无统计学意义；首次输卵管妊娠到此次宫内妊娠怀孕间隔时间两组分别为(12.78±3.18)月和(17.89±2.78)月，差异有统计学意义(P<0.05)，说明药物组输卵管妊娠后需要更长的时间才能获得首次的宫内妊娠分娩。此外，我们还发现手术治疗组中14.98%的患者发生再次宫外孕，12.28%的患者再次发生1次宫外孕，2.68%的可再次发生2次，而药物治疗组中有25.15%的患者再次发生宫外孕，18.90%的患者发生1次，6.25%发生2次，两组比较差异有统计学意义(均P<0.01)(表3)，说明药物治疗组发生复发性宫外孕可能性更高。此外，手术组与药物治疗组早产发生率分别是20.16%和15.40%，两组差异有统计学意义(P<0.01)，但是在辅助生育技术助孕率、IVF-ET和早期流产率、生化妊娠发生率和低出生体重、剖宫产率、胎盘粘连、先兆子痫、妊娠期糖尿病和前置胎盘的比较差异均无统计学意义(表3)。

表3 实验组中两亚组间不良妊娠结局比较[例(%)]Table 3 Comparison of adverse pregnant outcomes between two subgroups in the experimental group [n(%)]

2.4 年龄因素对产科并发症的影响

我们将实验组按20～岁、25～岁、30～岁和≥35岁进行分组，分析年龄因素对产科不良结局的影响，我们发现，年龄越大，早产发生率、新生儿低出生体重率、剖宫产率更高，但是胎盘粘连发生与年龄无明显相关(表4)。

表4 实验组不同年龄段不良妊娠结局比较[例(%)]Table 4 Comparison of adverse pregnant outcomes at different age in the experimental group [n(%)]

3 讨论

3.1 首次妊娠为输卵管妊娠对后续妊娠的影响

在我们的回顾性研究中，首次输卵管妊娠后重复性输卵管妊娠的概率是17.47%，其中发生1次的概率是13.91%，发生2次的概率是3.56%，说明输卵管妊娠后女性易于发生重复性输卵管妊娠，和国内报道符合[7]。我们还发现实验组年龄较大，输卵管妊娠后到此次宫内妊娠怀孕时的时间较长，其中药物治疗组最长平均为17.89月，说明输卵管妊娠后影响再次妊娠特别是宫内妊娠时间，一方面是需要一段时间恢复，另一方面是患者心理上的担忧而采取较长避孕时间，而药物组治疗观察时间则相对更长[8-9]。此外，实验组更易于发生生化妊娠，比例达到13.12%，原因考虑部分与首次输卵管妊娠后停经时检测时间提前和次数增加有关[10]。而且有既往输卵管妊娠史的患者，需要ART尤其是IVF-ET帮助宫内妊娠的比例显著增高，因此需要更加严谨的生育管理和给予患者积极的孕育观念，为下次妊娠准备提供指导意见。

3.2 首次输卵管妊娠后对未来宫内妊娠结局的影响

我们研究发现首次输卵管妊娠后首次宫内妊娠分娩时，孕期产科并发症包括早产率、低出生体重儿发生率、剖宫产率和胎盘粘连都明显增高，而先兆子痫、妊娠期糖尿病和前置胎盘与对照组无明显区别。而一项苏格兰的研究认为[11]，首次宫外孕后第1次宫内妊娠女性不会增加不良的妊娠结局，但是第1次宫外孕后第2次宫内妊娠的妇女有更高的先兆子痫、早产和紧急剖宫产的风险。另有研究认为[12]，与首次妊娠为宫内孕的女性相比较，首次妊娠为输卵管妊娠的女性孕期与分娩期ICU住院风险增加1.48倍，前置胎盘发生风险增加1.47倍，早产发生风险增加1.27倍，新生儿低出生体重、胎盘早剥、子痫前期和妊娠期糖尿病风险都明显增加。两者研究结局的差异，可能与研究设计的对照不同有关，前者研究未将所有初次怀孕女性作为对照，后者和我们的研究都未将第2次宫内妊娠纳入研究。

我们还发现药物治疗组的早产发生率低，其余产科不良结局包括新生儿低出生体重、剖宫产率和胎盘粘连等与手术组没有差异。

3.3 初步探讨分析影响宫内妊娠结局的因素

虽然目前没有直接证据发现输卵管妊娠后导致宫内妊娠出现不良结局的原因，但认为可能主要与两个因素有关：①年龄，我们的研究发现宫内妊娠的不良结局随着年龄的增长而增加，而目前也认为年龄或其他因素导致的低生育力，不仅可能导致部分女性输卵管妊娠的发生[13]，而且导致不良妊娠结局的风险增高[14]。②潜在的内生殖系统炎症，研究认为，输卵管妊娠治疗方法、风险与辅助生育技术的使用证实与术中的腹部盆腔病理学无关[15]。但输卵管的炎症和异常蠕动是导致输卵管妊娠的主要原因[16]，内生殖系统潜在的感染尤其子宫内膜与输卵管炎症被认为是导致胎盘功能障碍的重要因素，而胎盘功能障碍，是发生妊娠不良结局的直接影响因素[17-18]。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性有以下：①样本量较少，参考意义有限，应该增大样本量，和进行前瞻性多中心研究，这样可以获得更准确详尽的数据，以增加说服力和意义。②数据里没有关于首次输卵管妊娠后患者避孕时间与避孕方式的资料，因此，我们资料所获取首次输卵管妊娠后再次妊娠的时间可能包括了部分避孕时间。③数据中缺乏早期流产原因的相关资料，特别是绒毛染色体报告，因此，不能进行初步的流产原因排查与分析。④本研究不能提示首次输卵管妊娠后更易于发生产科并发症的原因，只能描述发生结局的状态，因此需要更详细更多方面的研究来探讨可能的原因。

综合以上，研究认为首次输卵管妊娠后首次宫内妊娠发生不良妊娠结局如生化妊娠、早产、新生儿低出生体重、剖宫产和胎盘粘连的风险明显增大，而且这种风险和年龄有一定关系，女性生育力在35岁后明显降低，因此35岁后女性风险将更大，因此，对于首次输卵管妊娠女性的治疗与术后管理中，除了考虑治疗效果及尽量维持生育力之外，亦需要对患者后续宫内妊娠能力进行个性化的评估与指导，特别是对于35岁以后女性更需要积极的孕育观念指导与保健管理，尽量减少宫内妊娠孕期产科并发症的发生。