儿童Alstrom综合征1例报告及文献复习

刘晶晶，龚方戚

浙江大学医学院附属儿童医院 心内科，浙江 杭州 310000

Alstrom综合征（Alstrom syndorm，AS）由 ALSM1 基因突变所致，又称肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征[1-2]，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，人群发病率不足百万分之一，无性别差异，多见于近亲婚配[3]，1959年由ALSTROM等[4]首次提出并命名后，全球范围内有900例左右报道[5]，而国内报道仅有个例[3，6-7]。该病涉及多系统损害，临床表现多样，包括幼年期发病的视网膜锥-杆细胞营养不良性萎缩、失明、感音神经性耳聋、儿童肥胖、成年期身材矮小、胰岛素抵抗、2型糖尿病、扩张性心肌病、高甘油三酯血症、高血压、多器官功能衰竭等[8]。本文分析1对经基因确诊为AS的兄妹的临床资料，并结合相关文献，探讨该病的主要临床特征及诊断、预后、治疗。

1 病例资料

患儿，男，8岁，体质量37.5 kg，身高130 cm，BMI 22.2 kg/m2，智力发育正常，父母非近亲婚配，无家族史。2月龄时曾患扩张性心肌病及充血性心力衰竭于外院住院治疗（具体诊治经过不详），后未再复发；3月龄时出现畏光、光敏感等表现，多年来眼科随诊，未检出异常，后远视眼镜佩戴治疗。6岁时出现听力损害，行听力检查提示听力阈值升高，并患有左耳中耳炎，于7岁时行手术治疗。其母孕 史、围生期均无不良事件发生。现患儿佩戴有色眼镜治疗中。

该患儿妹妹，16个月，体质量6 kg，身高69 cm， BMI 12.6 kg/m2，2月龄时曾因“纳差尿少1 d，气急半天”于我院住院治疗，当时诊断为扩张性心肌病及充血性心力衰竭，后多次复发。平素有畏光、眼球震颤及反复呼吸道感染史。入院时体检：反应欠佳，双瞳孔等圆等大，畏光，可及眼球震颤；腹软，肝脾肋下未触及，四肢肌张力偏低，全身未见明显皮疹，神经系统检查未见明显阳性体征。实验室检查：AST 83 IU/L，ALT 28 IU/L，GGT 60 U/L； 胆固醇3.45 mmol/L，甘油三酯2.05 mmol/L，B型尿钠肽3 261 qg/mL，肌钙蛋白I 0.0312 ng/mL； CK-MB 1.20 ng/mL。心脏超声（2019-8-21）：左心房增大（LA 1.5 cm，LV 2.5 cm），EF 60%，FS 30%，二尖瓣轻-中度返流，三尖瓣轻度返流。心脏超声（2019-5-31）：左心房增大（LA 2.9 cm，LV 3.0 cm）， EF 62%，FS 32%，二尖瓣中度返流，三尖瓣轻度返流。心脏超声（2019-9-27）：左心房增大（LA 2.1 cm， LV 3.2 cm），EF 68%，FS 37%，心内膜回声稍增厚 （左室后壁心内膜厚约0.29 cm），二尖瓣中度返流，三尖瓣中度返流，肺动脉高压（91 mmHg）。现长期口服地高辛片、甲泼尼龙片、螺内酯片、呋塞米片、卡托普利片、波生坦片。门诊定期随访。

该患儿妹妹第二次因扩张性心肌病及心力衰竭复发于我院住院治疗时行基因检测，发现该患儿及其妹妹均存在ALMS1 基因复合杂合变异：①c.2084C＞A（p.S695X），无义突变，致病性变异；②c.10543C＞T（p.Q3515X），无义突变，致病性变异（见图1）。其父母分别为ALMS1突变基因携带者。c.2084C＞A为外显子8上的突变，而c.10543C＞T为外显子16上的突变，这2种基因位点突变在过去均已被报道过，其中c.2084C＞A被认为是中国人群里最常见的突变位点之一。基因检测证实该患儿及其妹妹均患有AS。

图1 患儿ALMS1 基因测序图

2 讨论

AS是一种罕见的多器官累及的常染色体隐性遗传病，单基因遗传，主要由ALMS1基因突变所致，在美国和欧洲的非血亲人口中，AS的发病率极低，无性别差异。ALMS1位于染色体2p13上，主要包含23个外显子，编码由4 169个氨基酸组成的相对分子质量约为461.2 kDa的蛋白质。ALSM1蛋白位于中心体和基底部的近端[9]，该蛋白广泛分布于中枢神经系统、内分泌系统、循环系统、生殖系统及泌尿系统等多系统[10-11]，在所有受病理影响的组织中均有表达，可能与纤毛的形成和维持、细胞迁移、细胞周期调控和细胞内物质转运、细胞外基质生成相关，尽管ALMS1蛋白的确切作用机制尚未确定，也有研究[11]将AS视作一种与纤毛功能障碍相关的一类遗传病，但有研究表明，尽管AS与原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）的临床表现有一定的重叠部分，其纤毛运动功能障碍并不如PCD所观察到的明显[12]。

目前，在许多不同种族群体中共发现了近300种ALMS1突变[13]。其中大部分突变集中在外显子8、10、16上，外显子12和18的突变也存在少数报道。外显子16中的c.10775delC是最常见的突变，而关于内含子突变的病例亦有少数报道[14]。目前为止，尚未在外显子1、2、6、7、11、22、23中发现过致病突变。除此之外，一部分特定的ALMS1 突变在某些种族人群中出现的频率更高，例如c.8177_8187、c.8164C＞T和c.10945G＞T在西亚及中东人中很常见，而在欧洲和美洲常见的等位基因在中国和日本群体中并不常见[15]。而突变位点的不同与临床表型亦有一定的相关性。有研究表明，外显子16突变 的患者往往具有更严重的疾病表型，仅有外显子8突变的患者肾脏并发症的发生概率及程度较轻，这或许与不同亚型的组织特异性表达有关[10]。但仅发现一个杂合突变的患者与有2个ALMS1 突变的患者在表型表达上并没有明显差异。然而，即便有相同的突变位点仍具有较大的个体差异，据报道一对兄弟最初均在婴儿期出现严重的扩张性心肌病，但哥哥的心肌病基本治愈，可停止药物治疗，但弟弟的心功能仍持续恶化，这进一步强调了遗传变异性，也表明遗传修饰、环境或感染暴露于随机事件也会导致AS患者包括发病年龄和疾病严重程度在内的临床表现存在广泛差异[10，16]。

AS临床表现涉及多系统损害，且个体差异较大。AS通常从婴儿期开始发病，并随年龄增长表现各异。几乎所有患者在婴儿期会出现眼球震颤、严重畏光或视力低下，最终发展为视网膜营养不良[17]， 至16岁时90%的患者出现失明。约60%的患者在出生数月内便以扩张性心肌病及充血性心力衰竭为首发表现，大部分患者在3岁前心功能可以得到改善并保持在正常值以下水平，且在青春期或成年后突然复发[11]。但亦有患者仅表现为扩张性心肌病，无视力、听力缺陷或其他器官损害[13]。儿童期一般出现感觉神经性耳聋、躯体肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症，约1/3患者会出现黑棘皮病。青春期主要表现为2型糖尿病、高甘油三酯血症、首发或复发性扩张性心肌病。身材矮小、肾功能衰竭、高血压、男性睾酮水平低下、性发育延迟和女性高雄激素血症则可能在成年后出现。同时，AS患者也存在多种内分泌激素紊乱，肝、肾、肺功能障碍，泌尿功能障碍，胃肠功能障碍，运动和语言发育迟缓以及包括阵挛性抽搐及失神发作在内的神经症状，但大部分患者其智力发育并无异常。另外，有个别报道称该病患者可出现骨骼紊乱、睡眠障碍、脱发、扁平 足等。而几乎所有患者最后都能观察到心、肝、肾、肺、膀胱、性腺和胰腺等多器官纤维化[8，15，18-19]。

基因检测是诊断AS的金标准，当患者有分别来自父母双方的2个ALMS1基因突变时，便可确诊。但AS临床表现复杂多变，且部分临床表现并不具有特异性，如大部分患者在早期即出现眼球震颤与畏光，而这对先天性色盲、Bardet-Biedl综合征的诊 断亦可产生误诊[17]，因此基因测序往往并非患者的首选，仍需根据患者的临床表现进行初步诊断。MARSHALL等[19]建立了一套按年龄划分为2岁以下婴儿、3～14岁儿童和15岁以上青少年/成人的诊断标准。主要标准为家族史或眼球震颤、畏光等视网膜病变，次要标准包含肥胖，听力障碍，肝、肾功能损害，扩张性心肌病或心力衰竭，性腺功能减退等表现。根据本例患儿出现的典型的临床特征及基因检测结果可明确诊断为AS。但仍然有报道发现有AS患者并未出现典型的眼球震颤、畏光、肥胖、听力损失，且ALMS1突变并非在“突变热点”（外显子8、10、16）上，因此对于一些可疑患者，尤其是对患有婴儿心肌病和眼科疾病，如视力下降、视网膜病变时，即使没有其他的典型特征，也支持进行完整的基因测序[20]。

AS预后极差，部分患者在婴幼儿期便因心肌病、充血性心力衰竭死亡，而成年患者基本上都死于多器官衰竭，平均寿命不超过50岁。如今AS暂无有效的根治方法，仅能根据患者出现的临床症状进行针对性治疗，例如佩戴有色眼镜，加强体育锻炼，控制饮食，服用二甲双胍或胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗[19]或激素替代治疗等[2]。现有研究观察PBI-4050在AS中的作用[21]，PBI-4050是一种相对分子质量为228.3 Da的3-戊基苯乙酸钠盐，已在动物试验体外模型中发现其可调节巨噬细胞、纤维细胞、上皮细胞等多种细胞，具有抗炎、预防或逆转纤维化的作用。目前，有关于PBI-4050的安全性和耐受性正处于临床试验中，且关于AS的研究愈发深入，也期待着能够为我们提供更多的治疗方法和有效的治疗药物。

如今AS已有明确的基因检测方法，故对于一些可疑患者，如临床早期出现视网膜病变、扩张性心肌病、肥胖、糖尿病，应进行早期基因检测，早期诊断，早期干预，缓解部分疾病表型的进展；对于有AS家族史的家系，孕妇也应进行遗传咨询；对于基因检测确诊者，则应定期在内分泌、心血管等门诊进行随访，并提供个体化干预，延长寿命，提高生活质量。