吡非尼酮对食管癌放疗患者放射性肺纤维化的防治作用

吴陈宾，庄桂宝，吴金通，彭俊英，丁金琴，陈丽

食管癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，由于多数食管癌患者发病初期症状不明显，约70%的患者确诊时已发展至中晚期，失去根治性手术切除的机会［1］。此外，我国食管癌患者95%以上为鳞状细胞癌，大量临床研究表明［2－3］，鳞状细胞癌对放射线相对敏感，可明显抑制鳞状细胞的增殖分化，杀死肿瘤细胞，促使病灶组织缩小或坏死。因此，放射治疗是我国治疗食管癌的重要手段，可明显改善患者进食梗阻的症状，且可延长患者的生存期，但该方式常导致患者发生肺纤维化。肺纤维化是放疗并发症，一旦发生很难逆转，具有进行性加重的特点，主要是由于放疗导致肺泡、肺小血管及间质等多部位发生炎性反应，最终发展为肺纤维化，严重影响患者的心脏和呼吸功能。另外，肺纤维化可导致患者出现弥散功能障碍、低氧血症呼吸困难等症状，严重者可危及生命。目前，临床上缺乏关于放射性肺纤维化的针对性治疗，基于此，如何预防放射治疗导致的肺纤维化成为临床医师的关注重点［4］。因此，本研究观察吡非尼酮对食管癌放疗患者放射性肺纤维化的防治作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年3 月－2020 年3 月在中国人民解放军联勤保障部队第九○○医院就诊的食管癌患者72 例，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组36 例。研究组男24 例，女12 例;年龄40～72(59.12 ±6.41) 岁。对照组男22 例，女14 例;年龄42～70(58.97 ±6.36) 岁。2 组患者在性别、年龄等资料方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者与家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择 (1) 纳入标准:均符合《食管癌规范化诊治指南》［5］中食管癌的诊断标准，并经病理活检确诊;年龄18～75 岁;一般状况ECOG 在0～1 级;预计生存期＞6 个月;接受过2～3 周期诱导化疗或拟接受胸部同步放化疗;第1 秒用力呼气容积(FEV1) ≥60%。(2) 排除标准:既往有胸部放射治疗史，胸部手术史患者;存在穿孔、出血等并发症的患者;伴有严重肝肾功能障碍者;对本研究药物过敏患者。

1.3 治疗方法 2 组患者均行适形调强放疗治疗:患者取仰卧位，双手交叉置头顶(左手在上)，体膜固定，采用16 排CT 模拟定位机增强扫描，层厚5 mm，上界至下颌骨水平，下界至腹腔干。照射靶区:肿瘤靶区(GTV):包括原发食管肿瘤病灶和淋巴结转移病灶;临床靶区(CTV):GTV 外放0.5～1.0 cm+淋巴引流区，计划靶区(PTV):考虑到器官运动、患者的移动、体质量改变、线束的不确定性等，CTV 适当外放0.5～1.0 cm，或在模拟机下观察肿瘤运动幅度，根据具体测量的数据确定PTV 的范围;照射剂量:每周照射5 次，每次180～200 cGy。总剂量不低于DT 50 Gy;照射技术:采用适形调强照射技术。正常组织体及剂量限制:脊髓≤45 Gy;双肺V20≤28%，平均剂量≤13 Gy。外照射采用直线加速器6MV－X 线，采用5 野照射。研究组在上述基础上给予吡非尼酮(上海睿星基因技术有限公司)，初始剂量为200 mg，口服，每天3 次，2 周内每次增加100 mg，最后维持剂量保持在每次400 mg，每天3 次，后期根据患者耐受情况调整给药剂量，疗程为8～12 周。

1.4 观察指标 比较2 组患者治疗前后肺功能、肿瘤治疗效果，观察2 组患者治疗1 个月、3 个月急性放射性肺炎发生率，随访6 个月、12 个月，比较2 组慢性肺纤维化发生率。肺功能测定:分别于治疗前后采用肺功能仪(德国耶格，型号:Master－Screen) 测定2 组患者FEV1、最大呼气流量(PEF)、用力肺活量(FVC) 及FEV1与FVC 的比值。

1.5 疗效评定标准 依据实体瘤疗效评价标准即RECIST标准进行疗效评价［6］，分为完全缓解、部分缓解、稳定、病变进展，总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 选择SPSS 27.0 统计软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差() 表示，组间比较行t检验;计数资料以频数/百分率(%) 表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺功能比较 治疗前，2 组患者FEV1、PEF、FVC、FEV1/FVC 水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后，2 组患者FEV1、PEF、FVC、FEV1/FVC 水平均低于治疗前(P＜0.05)，但研究组高于对照组(P＜0.01) 。见表1。

表1 2 组患者治疗前后肺功能比较 ()

表1 2 组患者治疗前后肺功能比较 ()

2.2 肿瘤治疗效果比较 研究组患者总有效率为83.34%，对照组总有效率为77.78%，2 组比较差异无统计学意义(χ2=0.354，P=0.551) 。见表2。

表2 2 组肿瘤治疗效果比较 ［例(%) ］

2.3 急性放射性肺炎发生率比较 治疗1 个月，2 组患者急性放射性肺炎发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗3 个月，研究组急性放射性肺炎发生率为13.89%，低于对照组的38.89%(χ2=5.791，P=0.016) 。见表3。

表3 2 组患者治疗1 个月、3 个月急性放射性肺炎发生率比较 ［例(%) ］

2.4 慢性肺纤维化发生率比较 随访6 个月、12 个月，研究组慢性肺纤维化发生率低于对照组(P＜0.05) 。见表4。

表4 2 组随访6 个月、12 个月慢性肺纤维化发生率比较 ［例(%) ］

3 讨论

食管癌是多发于40 岁以上人群的消化道肿瘤，临床表现为咽下食物梗噎感、食物通过缓慢、胸骨后烧灼样或针刺样疼痛等症状，严重影响患者的生活质量［7］。治疗上多行放射治疗，可明显改善患者生活质量，延长患者生存期，但放射治疗常导致患者肺部受损，早期出现放射性肺炎，并逐渐转变为放射性肺纤维化［8－9］。放射性肺纤维化是一种常见且严重的并发症，严重影响治疗计划的实施、放疗后的生活质量，甚至危及患者生命［10］。因此，寻找安全有效的预防肺纤维化发生的疗法具有重要临床意义。

既往研究［11－12］表明，胸部肿瘤在放射治疗后约20%的患者发生放射性肺炎和放射性肺纤维化，急性放射性肺炎多发生在放疗后1～3 个月，病情差异较大，轻者无明显症状，重者导致患者发生呼吸衰竭威胁患者生命。刘锐锋等［13］发现放射性肺炎与放射性纤维化的发生与机体的免疫异常有关。当机体出现免疫功能低下时，导致机体内炎性因子(如白细胞介素、肿瘤坏死因子) 水平急剧升高，促使肺部组织发生炎性病变，进而发展为肺纤维化，影响患者的肺功能［14］。吡非尼酮为一种小分子吡啶酮类药物，通过抑制或调节肺成纤维细胞生长因子、结缔组织生长因子、转化生长因子－β、金属蛋白酶组织抑制剂－1 的表达，发挥抑制成纤维细胞活性的作用，进而减少基质胶原的合成及细胞增殖［15］。本研究结果显示，治疗后，2 组患者FEV1、PEF、FVC 及FEV1/FVC 均低于治疗前，但研究组高于对照组;2 组患者治疗总有效率比较差异无统计学意义;研究组治疗3 个月急性放射性肺炎的发生率低于对照组;随访6 个月、12 个月，研究组慢性肺纤维化发生率均低于对照组，与史广超等［16－17］研究结果相似，提示吡非尼酮可减轻放疗对肺功能的损伤，可有效改善患者肺纤维化的程度，且不影响放疗疗效，其原因在于吡非尼酮能不同程度地抑制炎性因子的释放，进而阻止肺泡壁增厚，延缓肺纤维化，且吡非尼酮还可通过清除自由基、抑制机体内脂质过氧化反应发挥抗氧化作用，进而减轻放疗对肺组织的损伤，延缓肺纤维化。

综上所述，吡非尼酮应用于食管癌放疗患者不影响放疗疗效，且有利于减轻放疗对肺功能的损伤，降低肺纤维化的发生率。