日本血吸虫与曼氏血吸虫的致病差异

陈舒心，秦铭，周方斌，何兴

海军军医大学热带病学教研室，上海 200433

血吸虫病仍是一种危害严重但被忽视的热带传染病，全球感染人数超过2亿，重病患者超过2000万，每年的死亡人数估计在24 000至200 000之间[1-3]。寄生人体的血吸虫主要有五种，包括曼氏血吸虫(Schistosomamansoni)(主要流行于非洲、南美、加勒比和中东地区)、埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)(主要流行于非洲和中东地区)、间插血吸虫(Schistosomaintercalatum)(局限流行于少数中非国家)、湄公血吸虫(Schistosomamekongi)(主要流行于湄公河三角洲地区)和日本血吸虫(Schistosomajaponicum)(主要流行于包括中国的远东国家)。在这些虫种中，埃及血吸虫是泌尿系统血吸虫病的唯一病原体，其余的虫种则引起肠道血吸虫病。曼氏血吸虫和日本血吸虫是引起全球肠道血吸虫病的主要病原体，且研究认为两者基本发病机制相似。然而，两种血吸虫的产卵方式以及肉芽肿的组成细胞等方面存在明显差异。目前，我国的血吸虫病研究主要以日本血吸虫病为对象，而国外主要以曼氏血吸虫病为对象，介绍两种血吸虫致病差异的综述较少。本文对日本血吸虫和曼氏血吸虫的致病差异进行了综述，以期为开展有关防治研究工作提供参考。

1 基因组和进化路径

从进化的角度来看，曼氏血吸虫和日本血吸虫之间存在地理隔离，且有着不同的螺类中间宿主，两者的基因组应存在较大差异。自对两种物种进行了全基因组测序以来，细胞核与线粒体基因组的联合测序进一步阐明了这种分化。比较两种血吸虫的基因组，在100 kb的分辨率时，两者基因组中大概四分之一到三分之一是同源同义的(日本血吸虫中为101.17 Mb，曼氏血吸虫中为112.93 Mb[4])，极有可能代表两者来源于同一祖先。目前普遍公认的假说是“走出亚洲(out of Asia)”学说，即认为血吸虫起源于亚洲。中亚与东南亚的血吸虫虫种(日本血吸虫)是原始的，在1200万～1900万年前随着哺乳动物的广泛迁徙，血吸虫随之进入非洲，并在100万～400万年前非洲血吸虫产生了曼氏血吸虫和埃及血吸虫两个分支。亚洲和非洲物种线粒体基因组的比较表明，两者之间存在大量的基因顺序重排，这也与亚洲和非洲进化枝之间性染色体的显著差异相吻合[5]。

2 幼虫迁移

曼氏血吸虫和日本血吸虫尾蚴均是通过皮肤侵入宿主，之后通过血液或淋巴系统到达肺部，但是两者在迁移速度上存在明显差异。人体皮肤培养实验[6-7]发现，90%的曼氏血吸虫在感染24 h后仍位于表皮，48 h后迁移到真皮，72 h后到达真皮血管；而90%的日本血吸虫在感染后24 h内已经到达真皮，且仅在2 h后就可以在真皮血管中发现血吸虫。在肺部，曼氏血吸虫的数量在5～7 d后达到峰值[8]，而日本血吸虫的数量在3 d后就已经达到峰值[6-7]。可见日本血吸虫在宿主体内的迁移速度更快。日本血吸虫快速迁移的机制与它们拥有更强的能够穿透宿主皮肤组织的酶类有关。这也可以部分解释为什么日本血吸虫可以在40多个已知的哺乳动物宿主中寄生，而曼氏血吸虫却表现出有限的宿主特异性[9]。

3 成虫寄生位置及产卵方式

曼氏血吸虫和日本血吸虫的成虫在人体内寄生于不同的位置，日本血吸虫更多地寄生于肠系膜上静脉[10]，而曼氏血吸虫更多地寄生于肠系膜下静脉[11]。虽然曼氏血吸虫和日本血吸虫的成虫主要占据肠周围的肠系膜静脉，但两种寄生虫都没有被限制在一个位置，反而还能通过肠系膜静脉移动相当长的距离。门静脉系统中的日本血吸虫成虫经常是多对成虫聚集在一起[12]，从而在相应肠段周围形成大片集中的病理区域，而邻近区域相对没有虫卵沉积[13]。与日本血吸虫这种簇状的、聚集的或“巢式”的分布模式相比，曼氏血吸虫的分布模式显得更为分散[14]。更为重要的是，它们在产卵数量和方式上存在显著差异：每条曼氏血吸虫雌虫每天约产800枚虫卵，产卵方式为单个虫卵排出；而每条日本血吸虫雌虫每天可生产多达3 000枚虫卵，产卵多为成簇排出，单次排卵可多达50枚[15-16]。日本血吸虫成虫这种多虫聚集寄生和产卵模式可能与疾病严重程度有关。

4 局部组织病理

虫卵是血吸虫的主要致病因子，虫卵引起的肉芽肿是血吸虫致病的基本病理反应。动物实验结果[17]显示，日本血吸虫单个虫卵诱导的肉芽肿比聚集的多个虫卵诱导的肉芽肿体积小。单个曼氏血吸虫虫卵诱导的肉芽肿比单个日本血吸虫虫卵诱导的肉芽肿体积大[18-19]，但是日本血吸虫感染个体的肝脏肿大更为明显，肝实质损伤和炎症程度也更高[20]。即使在虫卵沉积水平相当的情况下，日本血吸虫感染所引起的组织炎症反应和损伤也比曼氏血吸虫感染更严重[14]。如上文所述，日本血吸虫单条雌虫每日产卵数明显多于曼氏血吸虫雌虫，因此，在成虫对数相同或相近的情况下，日本血吸虫对感染个体的损伤更大，造成的炎症程度更高。

5 肉芽肿的形成机制

曼氏血吸虫肉芽肿形成机制已得到深入研究，目前已基本明确肉芽肿是一种Th2型病理反应。曼氏血吸虫感染初期，宿主的免疫反应主要为Th1型免疫应答，以产生IL-1、IL-12、TNF-α和IFN-γ等细胞因子为特征[21]；随着虫卵开始沉积，宿主的反应逐渐转变为Th2型免疫反应，其特征是IL-4、IL-5、IL-13表达的增加和免疫球蛋白E的产生[22]。基于基因敲除小鼠的实验[23]证实，IL-4和IL-13是肉芽肿的主要效应分子，而IL-13是主要的促纤维化细胞因子；IL-4和IL-13均通过IL-4受体发挥作用，IL-4受体介导的信号通路在整个曼氏血吸虫引起的病理中发挥核心调控作用；而Th1类细胞因子对肉芽肿和纤维化过程发挥负性调控作用。血吸虫虫卵抗原是目前已知的最强的诱导Th2型免疫应答的抗原之一[24]，但血吸虫诱导Th2型免疫应答的机制仍不是很清楚。日本血吸虫感染后宿主呈现出类似的Th1型免疫反应向Th2型极化过程，但日本血吸虫肉芽肿形成机制研究远不如曼氏血吸虫研究充分和深入，其机制主要为引用曼氏血吸虫的研究结论。值得指出的是，虽然日本血吸虫感染后宿主呈现出类似的免疫应答模式，但两者引起的宿主免疫过程依然存在明显差异。如切除小鼠胸腺，曼氏血吸虫感染后肉芽肿完全不能形成，宿主疾病程度降低；而日本血吸虫感染后肉芽肿依然能形成，尽管肉芽肿体积减小、纤维化程度减轻[25-26]。

6 肉芽肿的细胞组成

两种血吸虫感染导致的虫卵肉芽肿的细胞种类基本相同，主要包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肌成纤维细胞等[27]。然而，两种血吸虫虫卵肉芽肿的细胞比例存在明显差异。早期的动物实验证实，曼氏血吸虫虫卵肉芽肿的主要细胞类型为嗜酸性粒细胞，其比例高达50%～70%[28-30]；而日本血吸虫肉芽肿的主要细胞类型为中性粒细胞[14,19,31]，并有明显的炎症表现。曼氏血吸虫虫卵肉芽肿通常较大，多由单个虫卵诱发，并有一个以嗜酸性粒细胞为主的核心；日本血吸虫肉芽肿可在一簇虫卵周围形成，以中性粒细胞为主。

中性粒细胞是初始炎症浸润的主要细胞类型，可以通过多种机制对病原体作出反应，包括脱颗粒、吞噬作用以及产生中性粒细胞胞外陷阱等[32]。研究[33]表明，中性粒细胞是日本血吸虫感染急性期肝损伤和坏死的主要原因，也是日本血吸虫虫卵沉积后肝纤维化的启动细胞。中性粒细胞主要位于日本血吸虫虫卵肉芽肿中心区域，能够表达多种促炎因子和趋化因子，包括IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL3和CXCL1等，这些因子可引起虫卵沉积区域的组织损伤[34]；位于肉芽肿外周的中性粒细胞则被发现可以降解胶原蛋白[35]。此外，研究[33,36]发现去除中性粒细胞后，感染日本血吸虫的CBA小鼠的肉芽肿反应及Th2免疫应答均增强；日本血吸虫虫卵蛋白SjE16.7可在体内特异地募集中性粒细胞到虫卵沉积位点。这些研究说明中性粒细胞在日本血吸虫肉芽肿的形成和相关病理中起着至关重要的作用。在曼氏血吸虫肉芽肿中，中性粒细胞的数量很少，也不会对疾病产生决定性作用。

嗜酸性粒细胞是曼氏血吸虫肉芽肿的主要组成细胞，所以曼氏血吸虫肉芽肿有“嗜酸性脓肿”之称。然而，嗜酸性粒细胞在血吸虫病中的作用仍不完全清楚。目前推测，嗜酸性粒细胞有可能是抗寄生虫的主要效应细胞，抑或是寄生虫感染后组织稳态的维持者，或者仅是感染后组织重塑和碎片清除的促进者[37]。体外实验[38-40]表明，嗜酸性粒细胞可以通过激活抗体依赖的细胞毒性作用而对曼氏血吸虫造成伤害。在有关嗜酸性粒细胞趋化因子的实验[40-43]中，感染曼氏血吸虫的CCL3缺陷小鼠的肉芽肿体积减小、肝纤维化程度降低，嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性降低；利用中和抗体阻断CCL17和CCL22的作用后，感染曼氏血吸虫的小鼠的肉芽肿体积缩小、嗜酸性粒细胞减少。此外，利用IL-5中和抗体去除嗜酸性粒细胞后，对曼氏血吸虫虫卵肉芽肿的大小和纤维化影响甚微[44]；利用两种不同的嗜酸性粒细胞缺陷小鼠感染曼氏血吸虫，其肝纤维化程度、虫卵肉芽肿大小或数量与野生型小鼠比较均没有明显差异[45]。有证据[46]表明，嗜酸性粒细胞的活性与人曼氏血吸虫感染病变的局限化有关，这种人和小鼠的差异可能是由于小鼠嗜酸性粒细胞中缺乏高亲和力IgE受体。总体来说，嗜酸性粒细胞参与了曼氏血吸虫(以及一定程度的日本血吸虫)感染引起的虫卵肉芽肿形成和病理进展，但其具体功能尚不完全清楚，仍需要进一步的研究。

巨噬细胞是另一种虫卵肉芽肿的主要组成细胞，在曼氏血吸虫肝虫卵肉芽肿中占比可达30%[47]。研究证实，巨噬细胞可通过分化成不同的表型在整个曼氏血吸虫感染过程中发挥核心作用。巨噬细胞在Th1免疫微环境下可分化为M1型巨噬细胞，该类巨噬细胞具有促进炎症、加重组织损伤和抑制纤维化的作用；而在Th2免疫微环境下可分化为M2型巨噬细胞，该类巨噬细胞具有抑制炎症、促进组织损伤修复和促进纤维化的作用。目前认为，通过调控巨噬细胞的比例，有可能将血吸虫感染导致的组织损伤、炎症反应、纤维化病理控制在一个合理水平[47-48]。巨噬细胞在日本血吸虫感染中可能具有类似的作用，但研究不是很深入。

7 结 语

本文综述了曼氏血吸虫和日本血吸虫感染致病性的差异。日本血吸虫尾蚴侵入宿主皮肤能力更强，幼虫在宿主体内迁移速度更快，雌虫单日产卵量更多，且多为成簇排出；曼氏血吸虫的虫卵体积更大，呈单枚排出。虽然曼氏血吸虫单个虫卵诱导宿主产生的肉芽肿体积更大，但在虫卵沉积水平相当时，日本血吸虫会引起更强的组织炎症反应和损伤。曼氏血吸虫肉芽肿以嗜酸性粒细胞为主，日本血吸虫肉芽肿以中性粒细胞为主，但嗜酸性粒细胞及中性粒细胞在肉芽肿形成和病理中的作用仍不是很明确。目前认为，血吸虫病是一种Th2型病理反应，但该结论主要是基于动物实验，且具体机制仍不明确。从公共卫生角度看，血吸虫病仍是当今世界上最重要的寄生虫病之一，其中又以曼氏血吸虫病和日本血吸虫病危害最为严重。因此，更深入地理解两种血吸虫的致病差异，对于开发新型治疗策略和研发新型疫苗至关重要。