骨关节炎与骨质疏松症的相关性研究分析

刘姣 潘黎 谭波涛 虞乐华

1.重庆医科大学附属第二医院康复医学科，重庆 400000 2.重庆市铜梁区中医院，重庆 402560

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节疼痛、畸形及功能障碍为主要临床表现、严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、骨质增生、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩、肌肉萎缩无力等。OA 以中老年患者多见,女性多于男性，致残率高。病因尚不明确，其发生主要与年龄、肥胖、炎症、创伤、代谢障碍、关节过度使用及遗传因素等有关。预计到2020年将成为第4大致残性疾病[1]。骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨量减少、骨组织微结构破坏及骨强度降低，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨骼疾病，好发于绝经后女性及老年男性。随着我国人口老龄化程度的不断加剧，老年相关性疾病呈增多趋势。在众多骨与关节疾患中，骨关节炎和骨质疏松对于老年人身体健康及生活质量的影响已位居前列。本文以骨关节炎和骨质疏松相关性的国内外最新研究为基础，进一步阐述两者的相互关系；同时分析了目前研究中存在的问题，展望物理治疗在骨关节炎与骨质疏松症中的临床应用和研究的前景与方向。

1 骨关节炎与骨质疏松危险因素相关性

骨关节炎 (osteoarthritis,OA)与骨质疏松 (osteoporosis,OP)为两种不同的疾病，多种因素可影响两者的发病。根据现有研究，年龄、性别、遗传、慢性炎症、内分泌及代谢被视为两者的共同危险因素，而体质量指数(body mass index,BMI)、骨密度水平(bone mineral density,BMD)、关节机械负荷对两种疾病的发生可能起不同的作用[2]。在部分学者的一些研究中，这两种疾患可能通过BMD、BMI等危险因素存在相关性，但这种相关性是正相关还是负相关，目前仍存在争议。

1.1 OA与OP正相关

骨量可以从侧面反映骨强度的高低。30岁以后骨量开始减少，但是骨量变化的程度在不同的病理状态下有所差异，而骨密度检测能够较为准确地显示骨量的改变。

很早以前研究者们就对OP和OA两种病理状态下的BMD进行了研究。Nevitt等[3]进行了放射影像下髋部骨关节炎与骨密度的研究，采用线性回归分析BMD与髋关节OA的关系后发现，相对于没有或仅有轻微OA特征的患者，髋部OA特征表现为中度到重度患者的股骨近端、脊柱和四肢骨骨密度较高，作者将这一现象归咎于股骨近端产生了继发于髋部OA的骨质重塑。Jan Dequeker[4]推测 OA和OP可能通过骨量存在着联系,OA患者因为表现有较高的骨量可延缓或阻碍OP的发生。OP可导致全身骨量变化，关节软骨下骨组织微结构异常，导致关节软骨受力不均，继发软骨损害和骨赘增生,从而发生OA。Zhang Y等[5-6]发现，高BMD水平能延缓膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)的进展，但不能阻止其发生，高BMD对膝关节的保护主要可能和保护关节间隙有关。更有学者发现，KOA患者的疼痛可能也与骨量流失有关[7]。Hart DJ[8-9]在一项针对女性的前瞻性研究中发现，虽然早期的放射学OA伴随着BMD的增高，后来证实，以骨赘为特征的新发KOA，全身骨密度水平较高，但是进展性KOA患者中骨密度水平是下降的。Li HW等[10]发现，KOA关节狭窄程度与骨密度(腰部、股骨颈)水平呈负相关，这说明BMD越低，KOA越严重。Yoon C等[11]对122名接受全膝关节置换术的患者进行了横断面研究，结果发现膝骨密度与中心骨密度呈显著正相关，由此推测较高的骨密度水平可能延缓和阻碍OP的发生，对保护关节间隙、延缓KOA的发展或许也有积极的影响。

还有学者认为，骨质疏松症可能是骨关节炎的病因之一。且研究发现KOA患者具有较高的OP伴发趋势，在以OP为主要诊断的人群中，KOA的伴发也有相当比例。Okgöz MA等[5]比较了62例骨关节炎患者后，发现骨关节炎分级与骨小梁厚度呈正相关。OP的存在可能使OA加重，Im GI等[12]调查了1955例膝关节疼痛和放射性膝骨性关节炎女性患者膝骨性关节炎严重程度与骨密度的关系，结果发现OP与OA有相关的发病因素，骨密度值降低可加重OA的程度，OA随OP的加重而加重。

两者在发病机制上也存在共同点，血清I型前胶原氨基端肽(procollagentype1N-peptide，P1NP)和血清Ⅰ型胶原C-末端肽交联(serumC-terminaltelopeptideoftype1collagen，S-CTX)能较为敏感地反映骨形成和骨吸收，骨关节炎发病过程中伴随着软骨细胞的活化及I、X型等胶原明显增加以及这些胶原成分的降解增强。在进一步的研究中，Nikahval B等[13]在狗的KOA模型中发现，狗血清及关节液中P1NP和S-CTX值有不同程度的上升。Naitou K[14]研究了176例绝经妇女，发现OA患者的尿吡啶啉(urinarypyridinoline，Pyr)升高。说明OA骨转换指标出现类似OP的改变。两者存在共同的调节通路，在骨质疏松中Wnt/β-actin信号通路通过调节关键调节蛋白[低密度脂蛋白受体相关蛋白-5(LRP-5)]、c-myc基因和Runx2/Cbfal转录因子。一方面抑制破骨细胞的激活，另一方面增加成骨细胞的活性，对于骨的再生与修复有着积极作用[15-17]。有研究表明，抑制小鼠软骨细胞中的Wnt/β-actin信号通路，可使小鼠产生类似OA的病理变化。

1.2 OA与OP负相关

在对OA患者进行BMD测量时，骨赘生物的形成、骨骼大小的差异、骨关节炎中的高骨量亚型可影响BMD的DXA测量差异，从而导致测得的BMD假性升高。在OP患者中，高BMD可以降低骨折风险，而BMD越高，患OA的风险越大，这在很多研究中得到证实。早在1996年，荷兰的Burger[18]就通过对2 745例60岁以上老年人进行调查研究，提出伴随着股骨颈骨密度的增加，KOA越严重(K～L分级越高)，患者骨质流失水平亦有加快趋势。也有研究证实，OA患者中BMD水平并未增加，Reid等[19]在校正了骨骼尺寸和绝经状态后，证实OA组患者的全身钙和骨皮质面积较健康对照组没有显著差异。在Alhava等[20]的研究中，女性 OA病人的前臂骨和第二掌骨显示出较正常组更低的BMD值。Chan MY等[21]探索了BMD在OA-骨折关系中的作用，发现对于骨量减少和BMD正常的女性，骨关节炎是骨折的重要危险因素，而在男性或骨质疏松妇女中无此发现。以上研究说明部分OA患者中BMD可能降低，对于延缓和阻碍OP的发生并无意义。

1.3 OA与OP无关

OA与OP相关性的研究虽然众多，但大多研究方法仍然缺乏针对性，价值不高，得出的多为展望性结论，不能直接证明两者的关系。因而也有学者认为OA与OP是独立的疾病，其发生、发展互不相关。Hakan Atalar[22]等在对 95名绝经后女性骨关节炎患者的研究中指出，股骨颈或腰椎的骨密度与膝关节骨性关节炎之间没有明显的统计关系。由于参与研究的人数不多，其结论可能存在片面性。Yahata Y等[23]在一项对567名日本社区妇女四肢骨密度与膝和手OA的关系研究中也发现两者之间没有明确的关联。

2 骨关节炎和骨质疏松药物治疗相关性

目前用于治疗骨质疏松药物的主要作用机制包括抑制骨吸收、促进骨形成、其他机制及传统中药等。临床中应用最多的有抑制骨吸收的阿仑膦酸钠、降钙素，促进骨形成的活性维生素D及其类似物。随着祖国医学的发展，中药类制剂如人工虎骨粉也越来越常用于抗骨质疏松的治疗。鉴于骨关节炎与骨质疏松存在诸多联系，目前，已有许多研究(包括基础和临床)尝试将治疗骨质疏松的药物用于治疗骨关节炎。比如：双膦酸盐、维生素D3、雌激素和甲状旁腺素(PTH)等。Zhang Liu等[24]建立家兔膝骨性关节炎模型,实验组采用阿仑膦酸钠10 μg/(kg·d)连续治疗60 d后，发现实验组关节损伤及退变较空白对照组明显减轻。Spector Tim D等[25]研究了231例中到重度膝骨关节炎患者，在对这些患者进行口服利塞膦酸盐15 mg/d长达1年的治疗后，他们的综合评分显著改善，同时在一定程度上减缓了膝骨关节炎的退变进程。Siebelt M等[26]认为，在骨关节炎急性期，阿仑膦酸钠可抑制破骨细胞骨吸收，导致骨重塑减少，成功抑制软骨下骨重塑，微观上可见软骨下板孔隙减少，骨赘减少。其机制可能与阿仑膦酸钠保护软骨细胞外基质(extracellular matrix,ECM)免受降解和降低滑膜巨噬细胞活化、减缓急性骨关节炎的进展有关。

在维生素D对骨关节炎的作用机制探讨中，Mcalindon TE等[27]研究了556例膝OA患者，发现低摄入或血清低水平维生素D3，增加了膝骨关节炎的进展。Lane NE等[28]再次在研究中证实血清低25-羟基维生素D水平与以关节间隙狭窄为特征的髋关节OA的发生有关，即血清中25-羟基维生素D水平越低，患者更易出现关节炎退变，关节间隙狭窄情况更严重。然而Thomas S等[29]的研究证实，补充维生素D对治疗OA并未起到作用，与对照组相比，实验组在25-羟基维生素D血浆水平升高到36 ng/mL以上的剂量下补充维生素D两年，并没有减少有症状的膝OA患者的疼痛和减轻软骨的破坏。Jin X等[30]在一项多中心的随机双盲实验中发现，在有症状的膝关节骨关节炎(疼痛、膝关节软骨破坏)及低维生素D水平患者中补充维生素D，与对照组相比，MRI测量下的膝软骨体积或WOMAC膝关节疼痛评分在2年内没有显著改善。这些发现不支持在膝骨性关节炎患者中使用维生素D补充剂预防膝软骨丢失或改善WOMAC评分。

女性绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失，所以增加骨折的风险。雷洛昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂，可以减少骨吸收，保持骨量和增加骨密度，从而降低骨折风险。阿法骨化醇(alfacalcidol)可通过抑制甲状旁腺增生、减少甲状旁腺素合成与释放，抑制骨吸收，促进胶原和骨基质蛋白合成。两者都可用于骨质疏松的治疗。日本学者Fujita T等[31]为了评估雷洛昔芬对骨和关节疼痛的影响，选取了24例因OP和KOA所致背痛、膝痛或两者兼有的绝经妇女，随机分为RA组(每日60 mg雷洛昔芬+1 μg阿法骨化醇)和A组(每日1 μg阿法骨化醇)治疗六个月，发现雷洛昔芬联合阿法骨化醇组较单用阿法骨化醇组的骨和关节疼痛缓解程度更明显。这种效果在治疗后期(3～6个月)更为明显。

雌激素对关节软骨具有保护作用，Oestergaard S等[32]的一项动物实验发现，在大鼠卵巢切除早期采用雌激素治疗可有效预防后期软骨的损伤，其机制与雌激素阻止血清II型胶原C-肽降解、从而控制软骨结构加速改变有关；雌激素还可直接抑制软骨细胞的分解，从而起到对关节软骨的保护作用。有文献综述指出[33]，很多研究认为缺乏雌激素可能导致软骨破坏,临床研究中也发现雌激素或其调节剂能缓解OA患者的疼痛症状,并稍降低其患病率和关节置换率，但大量应用雌激素替代治疗及其类似物使OA患者在受益的同时，心血管事件或乳腺癌风险也随之增加。因此，开展更多科学研究，进一步认识雌激素作用机理,开发针对特异靶点作用的药物，有可能推动雌激素在OA治疗中的应用。

3 骨关节炎和骨质疏松物理治疗的相关性

目前关于骨关节炎和骨质疏松物理治疗的研究因数量和伦理限制，阻碍了物理治疗在这两种疾病中应用的进一步发展。其中，运动疗法、超声、振动疗法等均表现出对于骨关节炎和骨质疏松的双重治疗作用。运动疗法简单实用并且起到综合防治作用，不仅能提高肌力与肌耐力，改善平衡、协调性与步行能力，还可增加骨密度、维持骨结构，降低跌倒与脆性骨折风险等。国内有报道，退行性关节炎患者常伴随有全身性的骨质疏松、患侧股四头肌肌力下降。KOA的严重程度与骨质疏松呈正相关，与患肢股四头肌肌力呈负相关。在KOA的康复治疗中，运动疗法应作为最基础治疗方式之一，正确、规律的运动对改善患者肌肉力量、维持关节活动功能具有重要的作用，同时，有氧运动和抗阻训练也能改善OP患者的骨代谢情况，增加骨量[34]。压电效应、骨皮质血流及应力负荷与骨密度的变化密切相关。在对骨质疏松的研究中证实，脉冲电磁场可能通过调节RANK/RANKL/OPG信号通路和Wnt/β-catine信号通路，有效改善去势大鼠或糖皮质激素诱导的骨质疏松模型大鼠的骨量。有研究[35-36]也表明，每周3次、每次60 min的脉冲电磁场治疗可以缓解KOA患者的关节疼痛，促进功能恢复。振动疗法对治疗OP和OA也有一定的效果。人体骨骼骨细胞受到振动形式的机械刺激作用后，生长加速，从而增加了骨量。研究[37]表明，全身使用振动疗法可提高绝经后患者的骨密度。在家兔OA模型中，也发现了全身应用振动疗法可改善软骨下骨微结构和力学性能,起到保护进展性骨关节炎软骨下骨微损伤和力学性能降低的作用[38]。超声能产生机械刺激，也能产生热效应刺激。超声产生的低水平机械力将力学信号转化为生化信号，以此影响骨组织和软骨组织的修复过程，这是一种类似功能负荷的效应。本科研小组[39]将低强度脉冲超声作用于KOA患者，发现其对KOA患者的疼痛及关节活动都有不同程度的改善。

4 总结与展望

骨关节炎与骨质疏松有着复杂而紧密的内在联系。骨密度水平对于二者的影响虽尚无统一定论，但目前被普遍认可的是二者在发病机理、分子机制、病理变化及治疗等方面存在共通点。在临床诊疗中，物理治疗能够同时对这两种疾病起到良好的治疗效果并已得到一定数量的研究证实，但对OA患者同时采用抗骨质疏松治疗是否能更有效地缓解临床症状、减缓疾病进程，以及如何将物理治疗进一步应用于OA及OP的治疗，还需更多高质量的科学研究支持。