双嘧达莫联合丙种球蛋白及阿司匹林治疗川崎病疗效及对患儿免疫功能和凝血功能的影响

王 茹， 周莉蓉， 戚昌丽

(1.海南省琼海市人民医院儿科， 海南 琼海 571400 2.海南省儿童医院儿童重症监护室， 海南 海口 570100)

川崎病(Kawasaki disease,KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，以全身性非特异性血管炎为基本病理变化，多见于5岁以下婴幼儿，发病短期内冠状动脉血管损害，是导致儿童继发缺血性心脏病的主要病因之一[1]。丙种球蛋白能调节血管免疫炎症，对内皮细胞起到保护作用，且还可预防血小板黏附作用；阿司匹林可发挥抗血小板凝聚的作用，能抑制内皮血栓形成，并阻塞内皮活化，临床采用静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin G,IVIG)联合阿司匹林治疗是KD的标准治疗方案，其中仍有将近10%～20%的患儿出现IVIG耐药，或对阿司匹林不耐受，且此类患儿极易发生冠状动脉损伤，严重可形成冠脉瘤，严重影响患儿预后[2]。临床针对IVIG耐药患儿实施第2次IVIG冲击治疗，是公认治疗IVIG无反应型川崎病的标准方案，但仍有将近1/3患儿疗效不佳。因此，为需寻求更为有效、安全的治疗方案，在临床中显得十分重要。有相关研究指出，KD患儿在IVIG+阿司匹林的基础治疗上加予双嘧达莫治疗能明显提高临床疗效，应用安全性良好[3]。本文探讨双嘧达莫联合丙种球蛋白及阿司匹林治疗本院75例KD患儿的疗效及对其免疫功能和凝血功能的影响，现进行如下报道。

1 资料与方法

1.1临床资料：遴选2017年5月至2020年5月期间在我院住院治疗的KD患儿150例，均符合以下入组标准，依照入院的时间进行编号，由电脑生成随机数字表法的分配方式进行分组，分组比例为1∶1，对照组和观察组，每组75例。观察组男34例、女41例，年龄在4个月至8岁，平均年龄在(3.45±0.86)岁，发热时间为5～13d，平均发热时间为(7.45±1.86)d；对照组男36例、女39例，年龄在5个月至8岁，平均年龄在(3.71±0.82)岁，发热时间为5～12d，平均发热时间为(7.19±1.73)d。分析两组患儿一般资料发现，组间差异无统计学意义(P<0.05)。

1.2纳入、排除标准：纳入标准[4]：符合日本川崎病研究委员会对KD所制定的诊断标准，急性期可见手足末端出现点状或片状红斑、手足硬肿，非化脓性颈部淋巴结肿大的直径超过1.5cm者；无冠状动脉病变史者；入院前未接受IVIG、糖皮质激素治疗者；监护人同意参与该研究试验，并签署了知情同意书。排除标准：其他发疹性疾病者；精神异常者；合并严重免疫系统疾病者；心力衰竭者；伴有凝血功能障碍者；严重感染者；心、肝、肾、肺功能异常者；继发性细菌感染者；合并内分泌系统疾病者。

1.3KD的诊断标准：①持续不明原因发热，发热天数在5d以上；②有颈淋巴结非化脓性肿胀；③口咽部黏膜弥漫性充血，唇红、干裂且呈杨梅舌症状；④躯体可见多处红斑，未见结痂及水疱；⑤发病初期掌跖发红、手足硬肿，恢复期指趾端呈膜状脱皮现象；⑥双侧结膜有充血症状。以上症状符合5条，或以上症状满足4条，经冠状动脉造影或二维超声心动图等技术显示存在冠脉瘤扩张，即可诊断。

1.4方法：两组患儿均进行退热、营养支持、纠正水电解质紊乱等对症治疗。对照组给予IVIG联合口服阿司匹林片治疗，给予阿司匹林片10mg/kg/次治疗，1日口服4次，体温恢复正常3d后逐渐调整药物剂量，在2周内将药物剂量减至5mg·kg-1·d-1；选择发病10d内给予IVIG(国药准字S19994004，山西康宝生物制品有限公司)一次静脉输注，输注剂量为每次1.0g/kg，滴注速度为20滴/min，滴注15min后观察患儿是否存在不良反应，若无则可加快滴注速度，但不可超过60滴/min，次日则追加1.0g/kg，在8～12h内输注完毕。观察患儿恢复情况，决定阿司匹林治疗时间，治疗周期在6～8周。观察组在对照组的用药基础上加予双嘧达莫治疗，口服双嘧达莫(国药准字H14020968，亚宝药业集团股份有限公司)5mg·kg-1·d-1治疗，分为2～3次口服，观察患儿恢复情况，决定阿司匹林、双嘧达莫治疗时间，治疗周期在6～8周。

1.5观察指标

1.5.1症状缓解的时间：记录两组患儿发热、黏膜弥漫性充血、躯干红斑、颈淋巴结肿胀及结膜充血的缓解时间。

1.5.2实验室指标测定：选择治疗前及治疗后(治疗6～8周)清晨，采集两组患者空腹外周静脉血，取2mL外周血应用产自美国Beckman-Coulter公司EPICS XL2型细胞流式细胞仪以流式细胞术测定免疫功能指标外周血T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、及CD4+/CD8+比值)；另取2mL静脉血装置1∶4枸橼酸钠抗凝剂试管中混匀，经离心分离血浆，应用产自美国Beckman-Coulter公司ACL-TOP型全自动凝血分析仪测定凝血指标[凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)]。

1.5.3冠状动脉损伤情况

2 结 果

2.1两组临床症状缓解时间对比：观察组发热、黏膜弥漫性充血、躯干红斑、颈淋巴结肿胀和结膜充血的缓解时间均显著短于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床症状缓解时间对比

2.2两组治疗前后的免疫学相关指标对比：治疗后，两组患儿的外周血CD4+T淋巴细胞亚群百分比及CD4+/CD8+T淋巴细胞亚群比值相比治疗前显著降低(P<0.05)，CD8+T淋巴细胞亚群百分比相比治疗前显著升高(P<0.05)，观察组变化幅度显著大于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后的免疫学相关指标对比

2.3两组治疗前后的凝血功能对比：治疗后，两组患儿的外周血Fbg水平相比治疗前有显著性降低(P<0.05)，观察组变化幅度显著大于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后的凝血功能对比

2.4两组患儿冠状动脉损伤情况对比：治疗后，观察组冠状动脉损伤程度显著轻于对照组(P<0.05)，观察组的总发生率低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿冠状动脉损伤情况对比

3 讨 论

KD属于一类好发于儿童急性自限性全身血管炎性综合征，主要并发症为冠状动脉损害，是患儿致死的主要原因。目前，临床针对KD急性期的治疗主要以丙种球蛋白联合阿司匹林治疗和恢复期抗血栓治疗为主[5]。其中作为非甾体抗炎药的阿司匹林，不仅能有效抑制花生四烯酸转化，对组胺等炎性物质过量释放起到拮抗效应，以达镇痛、抗炎、解热的功效，还可作用于环氧化酶与血小板结合位点，阻碍两者结合，进而起到抑制血小板聚集、内皮血栓形成和内皮活化的作用[6]。IVIG属于一类广泛应用于感染性疾病治疗中的免疫球蛋白，能作用于免疫调节细胞起到一定调节作用，以将附着于血小板表面、血小板表面及单核吞噬细胞表面的FC受体进行封闭，从而实现抑制血管免疫炎症反应的作用；此外，本品还可对血管内皮细胞起到保护作用，并能高度拮抗血小板黏附作用。作为传统抗栓药物的双嘧达莫，不仅可对血小板聚集起到拮抗效应，以延缓血栓栓塞进展，抑制血栓形成，还可与阿司匹林联合起到协同增效作用，以扩张血管，改善体循环，减少冠状血管阻力，并促进冠脉血流量增加，以改善心肌供血，对心血管起到明显保护作用[7]。本研究将双嘧达莫联合IVIG及阿司匹林治疗本院75例KD患儿(观察组)发现，本组患儿的发热、黏膜弥漫性充血、躯干红斑、颈淋巴结肿胀及结膜充血缓解时间较仅IVIG联合阿司匹林治疗治疗的另75例同病患儿(对照组)相比有明显缩短，提示上述三者药物联合治疗方案能促进KD相关症状快速恢复，提高临床疗效。

其次，KD发生、发展与细胞免疫及体液免疫功能异常存在密切关联。汪燕等[8]研究指出，KD急性期、亚急性期患儿的机体内外周血CD4+在T淋巴细胞亚群百分比、CD4+/CD8+T淋巴细胞亚群比值等水平较其他感染发热性疾病患儿和健康儿童有明显降低，CD8+在T淋巴细胞亚群百分比较其他感染发热性疾病患儿和健康儿童有明显提高，且以上指标可作为KD疾病诊断的重要生化指标。本文研究结果发现，加予双嘧达莫治疗后能明显改善KD患儿的T淋巴细胞亚群水平，以调节其机体免疫功能，促进病情快速康复。

最后，刘丽莎等[9]研究指出，KD发病机制尚不明确，在患儿急性期早期时，机体因细胞因子失衡及免疫紊乱和炎症因子活化多条信号通路的共同作用下，能加剧内皮细胞损害，对凝血-纤溶系统进行直接或间接激活作用，进而促使凝血与抗凝系统功能紊乱，并触发血小板活化和聚集，极易引发微循环障碍，致使机体机体呈现高凝状态。本文中双嘧达莫联合IVIG及阿司匹林治疗能对血浆Fbg水平起到明显抑制作用，效果优于IVIG联合阿司匹林治疗，说明本研究三者药物联合治疗方案能改善机体凝血功能障碍。因此，本文研究结果显示加予双嘧达莫治疗后能降低KD患儿治疗后的冠状动脉损伤，分析原因在于，双嘧达莫在扩张血管的同时，能对冠状动脉血管所产生阻力起到降低作用，并能通过促进血管微循环，以改善心肌供血，并抑制血小板聚集，减少血栓栓塞，调节机体免疫炎性反应，以减轻炎症性病变对冠状动脉的损伤程度。

综上所述，双嘧达莫联合IVIG及阿司匹林治疗KD患儿的疗效显著，能明显促进相关症状快速恢复，并能有效调节其机体免疫功能，纠正其凝血功能障碍，并可能通过对血清MIF、HMGB1、VEGF及ES水平起到明显下调的作用途径以减轻机体炎症反应和血管内皮炎症性损伤，以达到改善病情的目的。