阿替普酶静脉溶栓对急性缺血性脑卒中神经功能疗效的meta分析

成知叡， 刘福生， 王苏妹， 孙琛琛， 靳 辉， 胡 曼， 方晓磊

(1.北京中医药大学， 北京 100029 2.北京中医药大学东方医院， 北京 100078)

脑卒中是由于血管堵塞或脑部血管突然破裂造成血液无法流入大脑，进而引发脑组织损伤的一组疾病。脑卒中包括缺血性和出血性脑卒中，其中缺血性卒中的发病率远高于出血性卒中，占脑卒中总数的60%～70%[1]。急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率及低治愈率的特点，是目前致残率、致死率最高的中枢神经系统疾病，对人类生命健康威胁甚大[2]。根据其病理生理机制，其早期西医治疗首要目的是使阻塞血管再通，并恢复有效再灌注。主要以溶栓、取栓和使用抗凝药物等治疗方式，实现血流再灌注以挽救缺血半暗带的神经组织。阿替普酶静脉溶栓是治疗AIS患者最有效的治疗方法，早期血管内治疗可以减轻损伤程度，促进功能恢复。研究表明，早期静脉溶栓干预可显著改善脑卒中患者的神经功能。因此，静脉注射组织纤溶酶原激活剂是AIS治疗的重点[3]。然而，溶栓治疗的现状仍然不容乐观，阿替普酶静脉溶栓治疗并未被广泛采用，特别是在发展中国家。此外，溶栓时间窗的限制使得好大一部分患者无法接受溶栓治疗，就算时间窗内到达医院，也因为各式各样的原因最终有很大一部分患者未能接受溶栓治疗。除了严格的时间窗限制外，阿替普酶的高成本也是阻碍静脉溶栓治疗广泛应用的两个重要因素。目前，对于阿替普酶静脉溶栓对AIS疗效及远期预后的研究资料较少，尚未达成共识[4]。因此，本研究旨在通过汇集国内高质量的临床试验，为进一步的临床治疗提供可靠的循证医学。本研究旨在进行了一项新的meta分析来评估静脉溶栓对AIS患者疗效，为后续临床治疗提供指导以及循证医学基础。

1 资料与方法

1.1临床资料

1.1.1研究设计：公开发表的临床随机对照试验(RCT)

1.1.2纳入标准：①试验选择研究依据公认、权威的缺血性脑卒中诊断标准，其诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊断标准。经CT和MRI检查确诊为急性缺血性卒中的成年患者；②文献中所选患者不合并严重器质性疾病及并发症；③试验措施为阿替普酶静脉溶栓治疗；④预期获得的结局判定标准明确。

1.1.3排除标准：①动物研究；②摘要、病例报道和会议论文；③重复发表的研究；④无法获得可用数据的研究。

1.1.4干预措施：对照组为基础治疗，基础治疗包括卧床休息、避免激动,应用甘露醇脱水降颅压,维持水、电解质平衡,应用神经营养药物,血压较高者予降压药物控制血压,防治感染及消化道出血以及其他对症支持治疗。治疗组在基础治疗之上，给予阿替普酶静脉溶栓治疗：阿替普酶剂量为0.9mg/kg，最大剂量为90mg，首剂量10%在注射器内混匀，缓慢静脉推注，持续1min以上。将剩余的90%加入液体以输液泵静脉滴注，维持1h以上。

1.1.5结局指标：治疗有效率、美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of health stroke Scale,NIHSS)、改良Rankin量表(modified Rankin score,mRS)、巴氏指数(Barthel index,BI)和阿替普酶静脉溶栓的出血事件评估。

1.2文献检索策略：两名研究人员使用计算机独立检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Pubmed、Web of Science、Embase和Cochrane library。采用主题词和关键词构建检索表达式。中文检索词为：静脉溶栓、溶栓、脑卒中、缺血性脑卒中、随机、对照。英文检索词：acute ischemic stroke、thrombolysis、cerebral thrombosis、intravenous thrombolysis、 random。检索时间从建库至2020年5月1号。我们还审查了符合条件的研究和综述中的参考文献列表。

1.3文献筛选和数据提取：两名研究人员独立筛选检索到的文献，应用Endnote X8文献检索与管理软件对检索到的文献进行去重。通过阅读题目和摘要去除不符合要求的文献。通过全文阅读文献去除不符合纳入标准的研究。筛选结果进行交叉核对，如有分歧则与第三名研究人员讨论协商。两名研究人员独立提取数据并交叉核对。提取的数据包括：第一作者姓名，出版年份，性别、年龄、样本量、实验组和对照组的治疗方式以及结果指标。

1.4文献质量评估：两名研究人员根据Cochrane handbook提供的RCT偏倚风险评价工具对所纳入的研究进行质量评估。

1.5统计分析：采用Stata15.1软件进行统计分析。纳入的研究采用χ2检验评估异质性，当I2<50%或P>0.1时，表明研究间具无异质性，则采用固定效应模型进行分析。当I2>50%或P<0.1，表明研究间具有显著的异质性，则采用随机效应模型进行分析。有效率采用比值比(relative risk，RR)和95%可信区间表示。对于连续性变量(NIHSS评分、mRS评分和BI指数)采用标准均数差(standardized mean differences,SMD)和95%可信区间表示。敏感性分析被用于评估结果的稳定性。漏斗图被用于检测发表偏倚。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果:如图1所示，计算机检索共得到991篇文献，去除重复539篇，阅读题目和摘要后去除430篇，全文阅读后排除33篇。最终28篇符合文献符合纳入标准[5～32]。

2.2纳入研究的基本特征:本研究共纳入28篇文献,共2763例患者，其中实验组1379例，对照组1384例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

NIHSS：美国国立卫生院卒中量表；mRS：改良Rankin量表；BI指数：巴氏指数

图1 文献筛选流程图

2.3纳入研究的质量评价:纳入研究的质量评价如图2所示。28项研究中，有3项研究为3分，其余的都在4分或者以上。所有研究均报告了具体的随机方法，但是未提及分配隐藏以及未报告对研究对象和评估人员实施盲法。1项研究报告了对评估人员实施盲法。两项研究报告了其它风险。

图2 质量评估柱状图

2.4Meta分析结果

2.4.1治疗有效率:19项研究报道了治疗的有效率。异质性检验结果表明纳入的研究同质性(I2=0%，P=0.701)，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，静脉溶栓治疗的有效率显著优于对照组(RR:0.95,95%CI:1.17～1.28,P<0.001)，见图3。敏感性分析结果显示，从meta分析中移除任何一项研究都没有改变结果，表明结果具有较好的稳定性。

图3 两组患者治疗有效率比较

2.4.2NIHSS评分:26项研究报道了NIHSS评分。异质性检验结果表明纳入的研究具有高度异质性(I2=91.5%，P<0.001)，因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，静脉溶栓治疗可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的NIHSS评分(SMD:-1.11,95%CI:-1.41～-0.81,P<0.001)，见图4。

图4 两组患者NIHSS评分比较

2.4.3敏感性分析结果显示，排除一项研究(车仁轲2018)后，研究间的显著异质性降低。由于各项研究的随访时间不一致，因此本研究对随访时间进行亚组分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，静脉溶栓治疗1周或者两周后，急性缺血性脑卒中患者的NIHSS评分结果均优于对照组，如图5。

图5 NIHSS评分亚组分析

2.4.4mRS评分:5项研究报道了mRS评分，异质性检验结果表明纳入的研究同质性(I2=0%，P=0.51)，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，静脉溶栓治疗可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的mRS评分(SMD:-0.57,95%CI:-0.69～-0.45,P<0.001)，见图6。

图6 两组患者mRS评分比较

2.4.5BI指数:11项研究报道了BI指数，异质性检验结果表明纳入的研究具有高度异质性(I2=94.2%，P<0.001)，因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，静脉溶栓治疗可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的BI指数(SMD:-0.57,95%CI:-0.69～-0.45,P<0.001)，见图7。

图7 两组患者BI指数比较

2.5敏感性分析结果显示，从meta分析中移除任何一项研究都没有改变结果，但是研究间仍然具有较高的异质性。亚组分析显示，与对照组相比，静脉溶栓治疗90d或者96d后，急性缺血性脑卒中患者的BI指数显著优于对照组，如图8。

图8 BI指数亚组分析

2.6出血事件:15项研究报道了出血事件，异质性检验结果表明纳入的研究具有同质性(I2=9.6%，P=0.345)，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示：静脉溶栓治疗的出血事件与对照组无差异(RR:1.18,95%CI:0.87～1.59,P=0.288)，见图9。

图9 两组患者出血事件比较

2.7发表偏倚:如图10所示，治疗有效率、NIHSS评分、mRS评分和BI指数的漏斗图，begg和Egger检验均大于0.05，可以判断漏斗图基本对称，表明本研究无明显发表偏倚。

图10 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

本研究共纳入28篇研究，分析表明阿替普酶静脉溶栓治疗的有效率显著优于对照组，阿替普酶静脉溶栓治疗可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的NIHSS评分、mRS评分和BI指数。同时，对阿替普酶静脉溶栓的出血风险进行了评估，其出血事件与对照组无差异。此外，与对照组相比，静脉溶栓可产生长期的临床疗效。这表明静脉溶栓可以改善患者的神经功能缺损，是一种有效的治疗措施。

静脉溶栓旨在产生早期动脉再通，使缺血半脑组织再灌注，以避免其进展为梗死。在症状出现后的4.5h窗口内，阿替普酶仍是标准治疗方法[33]。虽然静脉溶栓可以在症状出现4.5h后开始，但一些分析表明，早期给予静脉溶栓更有效。治疗时间每提前15min与出院时独立行走能力提高4%，颅内出血风险降低4%，死亡风险降低4%有关[34]。这些结果与AIS的病理生理学相一致，首先脑组织向坏死核心的转化直接取决于低灌注的持续时间，其次，动脉再通的可能性随着早期阻塞的增加而增加。将静脉溶栓的治疗窗口延长到4.5h以上一直是一个长期的目标。已有多个临床试验研究的治疗时间窗包括发病后3h内、3～4.5h及6h内。并且表明，3h内阿替普酶静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能恢复者显著高于安慰剂对照组，在发病后3～4.5h静脉使用阿替普酶仍然有效。同时提示发病6h内阿替普酶静脉溶栓能增加患者良好临床结局[35]。本篇研究纳入的文献其中有26篇明确给出阿替普酶静脉溶栓治疗的时间窗，均为发病6h以内，并且治疗前后急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损有明显差异，阿替普酶静脉溶栓治疗可明显改善急性缺血性脑卒中患者的NIHSS评分、mRS评分，以及3个月后的BI指数明显改善。同时，AIS患者的神经功能缺损情况得到缓解。本篇研究中的15篇文献报道了阿替普酶静脉溶栓治疗出血事件，但结果显示静脉溶栓治疗的出血事件与对照组无差异，考虑纳入研究的对照组病例筛选不够严格，且研究质量不高，因此此项结果与现有的研究报道不符。

然而，本篇meta分析有一定的局限性。首先，文献主要为国内中文文献，主要原因为检索的外文文献当中对急性缺血性脑卒中患者神经功能评分多以范围呈现，无法提取具体数据，故纳入文献均为中文文献。第二，大多数研究来自单一中心。第三，没有充足的随机对照双盲试验，这可能会使数据来源产生偏倚，可能影响研究结果的稳定性。第四，许多研究没有提供关于可能影响治疗结果的血管危险因素和中风的部位的信息。第五，每项研究静脉注射的组织纤溶酶原激活剂的剂量不一致。第六，某些研究的样本量较小，可能会是导致偏倚和异质性的来源。

综上所述，我们的研究结果表明，静脉溶栓可以显著改善急性脑梗死患者的神经功能，是一种较好的治疗方法。但纳入研究数量和质量的限制，在今后的临床应用中还需要更多证据支持。