吸烟对急性ST 段抬高型心肌梗死的影响

王奕丹 代建南 房超 于波

1 吸烟及急性ST 段抬高型心肌梗死的流行病学特点

从国际上来看，美国自1965年以来，成人吸烟率下降了约三分之二［1］。2018年，18岁以上的美国成年人中有13.7%的人吸烟，是1965年以来最低水平［1］。2006年至2014年，欧盟27国实施全面的烟草控制政策，在控制吸烟和提高人口戒烟率方面起到了积极作用。2014年，欧盟27国吸烟率为25.4%。2006年至2014年，欧盟27国吸烟率下降了13.9%［2］。然而，在过去十年中，法国、葡萄牙和斯洛文尼亚的吸烟人数有所增加。2014年，欧盟27国的戒烟率为44.2%［2］。在中国，吸烟仍是一个重要的公共卫生问题，世界上大约三分之一的烟草是在中国生产和消费的。吸烟使中国人均寿命下降，尽管已采取了烟草控制政策，中国的吸烟率仍然居高不下。研究显示，2011年中国有3.5亿吸烟者和7.4亿被动吸烟者，年轻人和女性的吸烟率呈持续上升趋势［3］。中国成年男性吸烟率位居世界前列且仍在增加。

吸烟是公认的冠心病以及急性心肌梗死可防可控的危险因素。普通人群的吸烟率为22.0%，而急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者群体的吸烟率则为47.3%，并且吸烟对年轻人（＜50岁）的危害最大［4］。研究发现，与不吸烟的同龄人相比，50岁以下的吸烟者患STEMI的风险会增加8.47倍（95%CI6.80～10.54），50～65岁和65岁以上的吸烟者患STEMI的风险会增加5.20倍（95%CI4.76～5.69）和3.10倍（95%CI2.67～3.60）［4］。我国STEMI发病率仍呈上升趋势，目前尽管在STEMI患者中双联抗血小板治疗比率、急诊介入诊治水平、支架置入治疗等方面已经取得很大的进步和提高，但我国STEMI救治效果仍不显著，并发症的发生率仍居高不下，救治能力和水平还需进一步提高。

2 吸烟在冠状动脉粥样硬化形成中的影响和作用

吸烟是冠心病的主要危险因素。既往研究显示，吸烟能加速冠状动脉斑块进展，促进血管内皮损伤及血栓形成，进而增加冠心病的风险［5］。冠状动脉粥样硬化发生和发展离不开血管舒缩功能障碍、炎症和脂质结构的改变。这些会先于冠状动脉粥样硬化的病理表现而出现。

2.1 血管舒缩功能障碍

血管舒张功能障碍是冠状动脉粥样硬化变化的最早表现之一。研究表明，吸烟与血管舒张功能下降有关［6］。研究发现，吸烟会损害大血管床和微血管床中的内皮依赖性血管舒张（endothelium-dependent vasodilatation，EDV）功能，使一氧化氮（nitric oxide，NO）有效性降低，从而改变血管内皮细胞舒张功能［7］。NO是一种血管调节分子，有助于调节炎症，参与白细胞黏附，促进血小板活化和血栓形成［8］。因此，吸烟对NO生物合成过程的改变可能对冠状动脉粥样硬化的发生和发展产生影响。

2.2 炎症

炎症调节斑块生物学的各个方面，触发冠状动脉粥样硬化的血栓并发症。无论男女，吸烟与多种炎症标志物（包括C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子）水平的升高有关［9］。内皮细胞表达的黏附分子的发现，为了解冠状动脉粥样硬化病变的开始提供了重要的见解。吸烟可活化致冠状动脉粥样硬化分子，使细胞间的黏附作用发生改变［6］。因此，吸烟促进了炎症反应的发生。

2.3 脂质结构的改变

吸烟可以促进冠状动脉粥样硬化的部分原因是它对血脂的影响。吸烟对三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的不利影响，是导致吸烟者血脂相关指标升高的原因［10］。

Frei等［11］观察到人血浆若暴露于香烟烟雾中会引起血浆低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的氧化修饰。此外动物实验表明，在高脂血症兔模型中注射香烟提取物，通过氧化修饰LDL会加速冠状动脉粥样硬化。与从非吸烟者中分离出的内皮细胞相比，从吸烟者体内分离出的内皮细胞明显增加了LDL的氧化修饰［12］。

2.4 血小板功能障碍

通过从吸烟者分离出的血小板可以发现，吸烟能够促进活化血小板的增加和血小板自发聚集［13］。吸烟可能降低来源于血小板的NO的有效性，降低血小板接触外源性NO的敏感性，导致血小板功能的激活和血小板与血小板之外物质的黏附增加［14］。

2.5 抗血栓和血栓形成前因子的改变

目前吸烟者的纤维蛋白原水平较高，这与吸烟量有关。组织因子（tissue factor，TF）和TF通路抑制剂-1（TF pathway inhibitor 1，TFPI-1）的改变以及由此引起的血栓形成也已被证实。人脐静脉内皮细胞在慢性吸烟者血清中表现为TFPI-1水平显著降低、TF水平相对较高［15］。此外，较高的红细胞计数、血细胞比容、血液黏度和持续的炎症增强了与吸烟相关的血栓形成前过程［14］，这会导致血小板功能改变、抗血栓形成/血栓形成前因子变化和纤溶因子水平异常。

2.6 纤维蛋白溶解的变化

在经过药物刺激后从肱动脉和冠状动脉分离的样本中，吸烟者血浆组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）抗原水平和活性降低［16］。该机制可促进血栓的形成及聚集，限制其有效溶解。因此，吸烟与血栓止血功能失调相关。

3 吸烟对STEMI 发生的影响和作用

吸烟会导致冠状动脉疾病和冠状动脉血栓形成的发生和发展。吸烟具有很强的促进血栓形成，造成管腔严重狭窄的效应。严重的管腔狭窄是STEMI发生的重要原因。吸烟者发生STEMI的概率高于非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），并且吸烟者STEMI发生的时间比非吸烟者约早10年［17］。这进一步说明了吸烟者有更早并更易患STEMI而非NSTEMI的特征，也拓展了临床医师对吸烟与STEMI发生关系的认识。同时，也为之后有关吸烟者发生STEMI的预后研究及有关吸烟的STEMI患者治疗策略的研究打下了基础。与非吸烟者相比，吸烟者在各个年龄段患STEMI的风险都会增加［4］。患有STEMI的吸烟者更年轻，患高血压病和糖尿病的概率较非吸烟者更低，患高胆固醇血症的概率也较非吸烟者更低，病理学和影像学研究都发现STEMI中的斑块侵蚀患者吸烟率明显较高［18-19］。

3.1 吸烟对斑块破裂的作用

斑块破裂是冠状动脉血栓形成的主要原因，约75%的STEMI患者由斑块破裂导致［20］。其病理学特征为：大的坏死核和纤维帽被巨噬细胞和淋巴细胞浸润，血栓下面覆盖坏死核的纤维帽破裂并连续性中断，破裂处纤维帽内的平滑肌细胞含量稀疏［6］。既往研究认为，斑块破裂是导致冠状动脉性猝死的关键事件［21］。吸烟是斑块破裂的促发因素，吸烟者斑块的细胞外脂质含量远高于非吸烟者，这表明吸烟对斑块脂质组成乃至斑块稳定性都有不利影响，并且冠状动脉粥样硬化发展随着吸烟的累积和强度的增加而增强［22］。此外，吸烟会加重斑块炎症和新生血管形成，从而造成斑块内出血，进而坏死核增大，引发斑块破裂［23］。吸烟会引起交感神经兴奋，引发血压、脉率升高和血管痉挛，由此可能会在易损斑块附近形成一个高机械应力区。以上因素都可能导致斑块不稳定，从而导致斑块破裂。

3.2 吸烟对斑块侵蚀的作用

约25%的STEMI患者是由于斑块侵蚀继发急性冠状动脉血栓形成所致［20］。病理学上，斑块侵蚀的定义为：血栓下覆的斑块纤维帽连续性完整，侵蚀部位无内皮细胞，管壁富含平滑肌细胞和蛋白聚糖，炎症细胞少见。斑块侵蚀高度依赖于血栓形成，并且在吸烟者中增加［6］。欧洲心脏病学杂志最近利用光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）研究表明，目前吸烟是冠状动脉斑块侵蚀的主要危险因素，尤其是女性［24］。斑块侵蚀在＜50岁的绝经前吸烟女性中更为常见［6］。

4 吸烟对STEMI 患者预后的影响

近年来关于吸烟对STEMI患者预后的研究（表1）主要聚焦于：吸烟与STEMI患者的预后是否相关、吸烟的STEMI患者对经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）及药物治疗的反应是否与非吸烟者不同，以及药物治疗能否改善吸烟的STEMI患者预后。

4.1 吸烟与STEMI患者的预后相关性

近年来有关吸烟与STEMI患者预后的主要研究颠覆了过去29年里被广泛讨论的“吸烟者悖论”，即在美国心脏学会发表的一项研究首次观察到，吸烟的心脏病患者血运重建或心肌梗死的预后更好［25］。近年研究表明，吸烟状态对STEMI的预后无显著影响［26］。吸烟与STEMI后发生的死亡或再梗死不相关［27］，与STEMI中主要不良心脏事件［28］、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发病率［29］、1年全因死亡率均无关［30］。这些研究都表示可以通过基线风险特征的差异来解释吸烟者悖论。进一步的研究表明，吸烟者较非吸烟者预后差。2019年Haig等［31］对急性STEMI患者的吸烟状况、心肌再灌注损伤的病理生理学和预后进行的前瞻性研究发现，吸烟与急性炎症加重、梗死后出血和长期心脏不良结局相关。在急性事件发生后的几天中，吸烟者第1天会出现更明显的全身炎症。在进一步进行的多变量分析中，吸烟者第2天发生心肌出血的可能性比不吸烟者增加3倍，并且与梗死面积（infarct size，IS）无关。心脏磁共振发现，心肌出血作为微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）一种更严重的表现形式，大多伴随着MVO的发生，是一个比微血管梗阻更强的不良预后的决定性因素。在平均4年的随访中，目前吸烟使全因死亡或心力衰竭的风险增加2倍。此研究还进一步提出了心肌梗死后炎症和不可逆心肌出血是吸烟者长期不良预后的驱动因素。Gennaro等［29］入选了来自INFUSEAMI注册研究中接受首次PCI术的447例早期STEMI患者，通过探讨吸烟对接受首次PCI术的早期STEMI患者IS和MACE的影响，得出了吸烟与血管风险增加有关。尽管PCI取得了成功，在30 d内，吸烟者心脏磁共振评估IS和左心室功能也与非吸烟者相似，但之后更有可能发生梗死区内的微血管病变，使STEMI患者长期风险增加。Redfors等［30］入选了2564例STEMI患者，评估了吸烟与IS、MVO和STEMI预后不良间的关系，研究表明，虽然吸烟与1年全因死亡率、IS、MVO均无关，但是吸烟与STEMI患者首次PCI术后预后较差有关，吸烟患者死亡或心力衰竭住院的风险更大。

表1 吸烟对STEMI 患者预后的研究

4.2 药物治疗与吸烟的STEMI患者预后的关系

尽管众多研究表明吸烟会导致不良预后，但有研究发现药物治疗能使吸烟者预后有所改善。Tan等［26］团队对来自加拿大3个省（安大略省、魁北克省和马尼托巴省）的52个中心的1051例STEMI患者进行随机试验，对比了常规进行标准PCI术和溶栓治疗后进行PCI术，得出了在吸烟者和非吸烟者中药物侵入性策略都有益于治疗效果的结论。Piccolo等［27］入选了3158例接受首次PCI的STEMI患者，研究了吸烟状态与冠状动脉内使用阿昔单抗对STEMI患者行首次PCI的影响进行评估，结果表明，在吸烟者中，冠状动脉内注射阿昔单抗的STEMI患者，死亡或再梗死的风险较低，其原因是再梗死和支架血栓形成的风险较低。从而认为冠状动脉内注射阿昔单抗可降低死亡或再梗死的风险，从而改善临床结果。

5 结论

随着国内外针对吸烟与STEMI关系研究的不断深入，越来越多的医师开始意识到吸烟这一危险因素对STEMI的重要性，吸烟者发生冠状动脉事件的风险更高，预后更差。所以，吸烟人群应被给予高度重视。基于本综述的结果，认识吸烟与STEMI的关系能使我们更好地根据发病机制制定出相关的治疗策略，及时地对吸烟相关并发症采取预防干预措施。未来仍需大量病理生理学及在体影像学证据支持吸烟对STEMI的影响机制。戒烟已被证明在任何阶段都可起到降低心血管动脉粥样硬化发生和发展的作用，未来政策仍需加大控制吸烟力度，政府应给予高度重视。