生物可吸收支架与药物洗脱支架在急性心肌梗死治疗中的安全性和有效性Meta分析

柯俊松 杨文学 张鸿宇 黄俊 吕平 陈 徐凯

药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）的出现，使得术后再狭窄率及支架内血栓形成风险显著下降，明显改善了介入治疗的远期预后，但是永久支架置入可能导致血管炎性反应、支架内再狭窄、支架内血栓形成及支架区域血管生理功能的部分丧失等远期不良事件发生［1-2］。裸金属支架的这些局限性或许可以通过生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）来改善。

BVS具有支架吸收和血管功能恢复的特性，是冠心病治疗的重大创新。全新的理念使其成为介入心脏病学领域的热门话题。BVS在介入术后的一定时间内，支架保持完整性使动脉血管得到机械性支撑，避免经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术后病变回缩及急性闭塞，并借助洗脱出的药物预防冠状动脉再狭窄；在置入支架术后数个月，支架结构开始缓慢分解，最终完全被组织吸收，动脉血管结构及舒缩功能得到恢复［3］。从理论上来讲，BVS可以恢复治疗部位靶血管的舒缩功能、降低晚期支架内血栓形成及支架内再狭窄的发生率、稳定斑块、支架吸收后行冠状动脉旁路移植术等优势［4］。

多项临床研究中BVS在靶血管心肌梗死、临床驱动的靶病变再次血运重建、支架内血栓形成发生率均高于DES，故对其有效性及安全性提出了一定的担忧［5-6］。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是PCI适应证之一。但BVS在AMI的可行性和疗效报道较少，目前尚缺少BVS应用于AMI的大样本和长期临床随访数据。本研究对BVS与DES在AMI应用中的临床结局进行了荟萃分析，从而为临床决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 文献检索

检索时限为2006年1月至2020年1月，计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science及一些网站（https：//www.clinicaltrials.gov/）。单独使用下列医学主题标题，并以不同的组合方式使用。检索词包括acu te corona r y syndromes； acute myocardial infarction； ST-segment elevation myocardial infarction； bioresorbable vascular scaffold（s）； bioresorbable scaffold（s）； bioabsorbable scaffold（s）；bioabsorbable stent（s）.以PubMed为例，检索策略包括：（acute coronary syndromes）OR（acute myocardial infarction）OR（ST-segment elevation myocardial infarction） AND［bioresorbable vascular scaffold（s）］OR ［bioresorbable scaffold（s）］OR［bioabsorbable scaffold（s）］OR［bioabsorbable stent（s）］

1.1.1 纳入标准 （1）纳入的研究为随机对照试验或观察性研究；（2）纳入研究的对象为接受PCI的AMI患者；（3）干预措施为比较Absorb BVS与DES的安全性及有效性；（4）至少有以下1项临床终点指标：靶病变血运重建、明确/可能的支架内血栓形成、全因死亡、心原性死亡、靶血管心肌梗死、设备相关的复合终点；（5）纳入研究的随访时间12～36个月，如果一项研究有多个不同随访长度，则纳入随访时间最长文献资料。

1.1.2 排除标准 （1）个案报道、综述、Meta分析等；（2）支架具体信息不明确的研究；（3）无法提取临床终点数据的文献；（4）随访时间＜1年或＞3年。

1.2 临床终点

主要有效终点为靶病变血运重建；主要安全终点为明确的/可能的支架内血栓形成。次要终点包括靶血管心肌梗死、全因死亡、心原性死亡、设备相关的复合终点（包括心原性死亡、靶血管心肌梗死、临床驱动的靶病变再次血运重建）。靶病变血运重建定义为靶病变任何重复的血运重建。明确/可能的支架内血栓形成按美国学术研究联合会进行分类［7］。

1.3 资料提取

2名研究者独立进行文献筛选、资料提取及质量评估，当2名研究员意见产生分歧时，应与第3名研究者讨论决定。提取包括所纳入研究基本情况、研究对象基线特征、临床结局等。

1.4 质量分析

根据Cochrane系统评价手册［8］对随机对照试验进行质量评估，用Newcastle- Ottawa Scale量表［9］对观察研究进行质量评估。随机对照试验的偏倚风险评估包括以下指标：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）对研究者和受试者实施盲法；（4）研究结局盲法评价；（5）研究数据完整性；（6）选择性报告。观察性研究的偏倚评估包括：（1）选择；（2）基于设计或分析所得的可比性；（3）结局。使用漏斗图分析评估主要终点事件的发表偏倚。

1.5 统计学分析

应用Stata 12.0 软件进行统计分析，本研究的临床终点为二分类变量，合并二分类数据后，对效应量及相应可信区间进行Meta分析，并能得到Q统计量和I2统计量进行异质性检验。效应量采用相对危险度（ relative risk，RR）及其95%CI进行描述。对纳入研究间的异质检验进行分析，检验水准为α=0.1，同时结合I2定量判断异质性大小。若P＞0.1，I2≤50%，表示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，且I2＞50%，表示各研究间异质性较大，采用随机效应模型分析，并通过亚组分析和敏感性分析探寻异质性来源。通过比较选用固定效应模型和随机效应模型进行敏感性分析，观察研究效应值的变化，以检验研究的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索流程及纳入研究特点

使用关键词检索数据库及其他来源共获得相关文献1728篇，去掉重复后获得842篇，阅读标题和摘要排除826篇，阅读全文后获得文献6篇（图1），最终纳入4个研究：ISAR-Absorb MI［10］，TROFI Ⅱ［11-12］，STEMI FIRST［13］，BVS EXAMINTION［14-15］。研究对象总计1335例，其中BVS组709例，DES组626例。每项研究规定的双重抗血小板治疗的持续时间至少为12个月。表1是纳入研究的主要特点。表2是两组患者的基线特征比较。表3是两组患者介入治疗情况。

2.2 纳入文献质量评价

文献质量评价见表4～5。所有纳入的研究均为高质量研究，偏倚风险低。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 靶病变血运重建 4个研究［10，12-14］报告了靶病变血运重建，包括1329例患者（BVS组为703例，DES组为626例），两组比较差异无统计学意义（3.4%比1.9%，RR1.59，95%CI0.82～3.10，P=0.337）。分别对随机对照研究（RR1.11，95%CI0.43～2.87，P=0.303）与观察性研究（RR2.21，95%CI0.85～5.74，P=0.238）进行分析，两组比较差异均无统计学意义（图2）。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的主要特点

2.3.2 明确/可能的支架内血栓形成 3个研究［10，12，15］报告了明确/可能的支架内血栓，包括总共1033例患者（BVS组为558例，DES组为475例），两组比较差异无统计学意义（2.9%比1.9%，RR1.56，95%CI0.70～3.46，P=0.685）。随机对照研究（RR1.11，95%CI0.28～4.45，P=0.525）两组比较差异无统计学意义（图3）。

表2 纳入研究的基线特征

表3 纳入研究介入情况

2.3.3 靶血管心肌梗死 3个研究［10，12，14］报告了靶血管心肌梗死，包括总共1033例患者（BVS组558例，DES组475例），两组比较差异无统计学意义（1.6%比1.7%，RR1.05，95%CI0.41～2.67，P=0.667）。随机对照研究（RR0.62，95%CI0.14～2.76，P=0.872）两组比较差异无统计学意义（图4）。

表 4 纳入观察性研究的质量评价

2.3.4 全因死亡率 3个研究［10，12，13］报告了全因死亡，包括总共749例患者（BVS组为419例，DES组为336例），两组比较差异无统计学意义（2.9%比 2.1%，RR1.35，95%CI0.52～3.45，P=0.871）。随机对照研究（RR1.67，95%CI0.45～6.23，P=0.853）两组比较差异无统计学意义（图5）。

2.3.5 心原性死亡 4个研究［10，12-14］报告了心原性死亡，包括总共1335例患者（BVS组709例，DES组626例）。两组比较差异无统计学意义（2.1%比1.6%，RR1.29，95%CI0.59～2.80，P=0.778）。分别对随机对照研究（RR1.67， 95%CI0.42～6.68，P=0.361）与观察性研究（RR1.14， 95%CI0.44～2.92，P=0.677）进行分析，两组比较差异均无统计学意义（图6）。

图2 靶病变血运重建

图3 明确/可能的支架内血栓形成

图5 全因死亡

图6 心原性死亡

2.3.6 设备导致的复合终点 4项研究［10，12-13，15］报道了设备导致的复合终点，包括1335例患者（BVS组709例，DES组626例）。两组比较发生设备导致的复合终点的风险无统计学意义（6.3%比4.5%，RR1.37，95%CI0.87～2.16，P=0.425）。分别对随机对照研究（RR1.08，95%CI0.51～2.28，P=0.446）与观察性研究（RR1.58，95%CI0.88～2.80，P=0.200）进行分析，两组比较差异均无统计学意义（图7）。

2.4 亚组分析及敏感性分析

亚组分析发现，原始研究的类型不同，未带来明显的异质性。通过比较不同效应模型进行敏感性分析，采用固定效应模型与随机效应模型，研究结果变化无统计学意义，提示研究结果相对稳定。

2.5 报告偏倚

以靶病变血运重建、明确/可能的支架内血栓形成、设备导致的复合终点等指标绘制漏斗图（图8），并针对其对称性进行 Egger 及Begg 检验（表6），结果显示靶病变血运重建、明确/可能的支架内血栓形成、设备导致的复合终点指标对应的研究均无明显报告偏倚。

3 讨论

本研究是关于BVS在治疗AMI临床结局中的荟萃分析。本研究表明在治疗AMI时，相对于BVS较DES在靶病变血运重建、明确/可能的支架内血栓形成、全因死亡率、心原性死亡、靶血管心肌梗死以及设备导致的复合终点的风险差异无统计学意义。总的来说，BVS的安全性及有效性并不劣于DES。 因此，进一步的改善长期临床结局似乎是接下来BVS相关领域研究的重点。

BVS临床结局可能与其应用的每个步骤都有相关性，即与从支架设计到置入部位的程序细节和置入血管特性都有密切的相关性［17］。Absorb BVS支架小梁厚度为150 μm，而第二代DES的厚度约为80 μm。厚厚的支架容易突入管腔扰动血流，造成血液层流丢失，形成振荡剪切应力区，从而促进血小板激活引起支架丝周围血栓级联反应，导致血栓的形成［18］。在ABSORB China研究［19］中，BVS取得较好的临床结局可能跟其纳入研究的患者极小血管（＜2.25 mm）的比例低有一定的相关性。BVS在机械性能方面，如顺应性、通过性和可延展性均不及DES。考虑到BVS的特性，置入策略对临床结局至关重要。研究者发现BVS置入需要特殊的技术来保证疗效，即PSP策略，包括充分的预扩张、置入与血管直径匹配的支架、充分的后扩张［20］。为评估置入策略与临床结局的关系，Puricel等［21］将来自ABSORB-Ⅳ试验和COMPARE- ABSORB试验的数据汇总在一起进行统计分析后发现优化患者、病变的选择和手术技术是改善BVS临床结局的有效方法。从患者角度来说，糖尿病、肾功能不全、左心室射血分数降低、血液高凝状态等都是影响支架置入术后疗效的因素［22］。此外，利用光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）来引导BVS的置入，可以对病变血管进行显微观察，从而更好地置入支架。OCT的使用可以准确评估支架和血管置入后的情况，减少不良事件的发生率［23］。

表5 纳入随机对照试验的质量评价

表6 漏斗图对称性检验

图7 设备导致的复合终点

图8 不同结局指标纳入研究的漏斗图 A.靶病变血运重建；B.明确/可能的支架内血栓；C.设备导致的复合终点

来自ABSORB系列研究的荟萃分析显示在BVS置入后的2年、3年靶病变血运重建和支架内血栓形成发生风险较DES增加［23-24］。这与本研究结论有所不同。鉴于AMI患者病情危重、并发症多、死亡率高、血栓负荷重，该类患者被排除在很多大型临床随机对照试验之外。然而，AMI患者代表一个特别的群体，或许能从BVS置入中获得更大的益处。首先，罪犯病变往往位于冠状动脉的近端，其中生理血管运动的恢复可能有更大的作用［24］。其次，AMI病变的易损斑块常表现为覆盖有薄纤维帽的大坏死核［25］。另外，对于年轻的AMI患者，冠状动脉疾病范围较小，预期寿命较长，对患者将来可能需要的PCI或冠状动脉旁路移植术无影响，而BVS可以恢复血管舒缩功能、稳定斑块的功能似乎可以解决这些问题。

鉴于ABSORB系列研究的负面结果，美国食品药品监督管理局已将BVS的使用限制在临床试验中。然而，对BVS的探索并没有停止。新一代BVS支架更小，吸收更快，机械性能更加优越。一些新型的BVS在临床试验中也显示出令人鼓舞的结果。随访24个月的BIOSOLVE-Ⅱ研究［26］中，DREAMS 2G BVS的靶病变血运重建为3.4%，支架内血栓形成为0。BVS STEMI STRATEGY-IT Prospective Registry试验［27］是一项前瞻性的多中心研究，对505例AMI患者进行PCI，并按照专门的置入方案进行，1年随访设备导致的复合终点发生率为1.2%，支架血栓为0.4%。该研究的3年随访结果尚未公布，值得期待。

本研究的局限性：（1）纳入的研究有2项研究为观察性研究，可能存在一些潜在的偏倚未被发现；（2）文献的随访时间不统一，使得纳入的研究存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚的可能性；（3）在纳入的研究中，常规冠状动脉成像是不必要的，因此，不可能区分成功和不成功的支架置入；（4）这项荟萃分析是基于汇总的数据，并分享了原始试验的可能局限性。

荟萃分析显示，BVS治疗AMI的有效性与安全性不劣于DES。总的来说，使支架具有更薄的骨架和更优越的机械性能，加上优越的置入技术（理想情况下是血管内成像引导），才能发挥其潜在的长期优势。BVS 在AMI中的安全性和有效性仍然需要更长时间的、大量的临床研究来论证。BVS具有诱导冠状动脉重建术后血管解剖和功能恢复的潜力，是介入心脏病学中一个重大创新，尽管目前存在缺陷，但巨大的应用前景必然使其成为未来心血管领域的研究热点。