比伐芦定在冠状动脉慢性完全闭塞病变经皮冠状动脉介入治疗围术期应用中的有效性和安全性临床观察

赵杰 郝家林 赵雪燕 张继胤 张洪亮 王彬成 孙中伟

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）可诱发血栓形成，并且和急性、亚急性及晚期缺血事件有关，因此术中推荐静脉抗凝，以尽量减少血栓并发症的风险［1］。肝素在PCI抗凝中一直是一个基础药物，近年来比伐芦定也越来越广泛地应用于常规PCI的静脉抗凝治疗中。然而在慢性完全闭塞（chronic total occlusion， CTO）病变中使用比伐芦定的安全性和有效性的研究较少，没有足够的证据。

CTO病变在冠状动脉造影术中的阳性率为15%～30%，是PCI术中经常遇到的病变类型［2］。但是这类患者往往年龄较大、合并糖尿病比例高、病变长、PCI中使用支架数量较多，术后再狭窄和再闭塞的发生率也远高于非CTO病变［3］。而且目前CTOPCI仍然是一个巨大的挑战，需要更长的手术时间、更多的抗凝治疗，冠状动脉穿孔和夹层的发生率更高，并伴随更高的出血风险。出血事件和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）意味着更长的住院时间和更高的死亡率［4］。所以围术期安全有效的抗凝对CTO-PCI至关重要，本研究观察比伐芦定应用于CTO-PCI中的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究。选取2018年5月24日至2019年3月12日在北京阜外医院住院的CTO-PCI患者78例。病例按照基线资料进行匹配，匹配的基线资料包括性别比例、年龄、血脂异常、吸烟史、既往心肌梗死、既往PCI或冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting， CABG）史、既往消化道溃疡或出血史、体重指数（body mass index，BMI）、收缩压、心率、血红蛋白、血小板计数、内生肌酐清除率、左心室射血分数。由于病例数量有限，在一些基线资料上（冠心病临床分型、双联抗血小板药物选择、合并高血压病/糖尿病/卒中的比例、CRUSADE评分出血风险中高危以上者）未能完全匹配。根据术中使用抗凝药物情况将患者分为比伐芦定组和普通肝素组，每组各39例。

CTO病变是指冠状动脉造影时病变处完全闭塞，无前向血流充盈远端血管（侧支循环逆向血流除外），通常指根据病史或既往造影结果判断闭塞时间＞3个月。造影时病变处前向血流完全阻断［心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级］者称为CTO（又称“真性”闭塞）；造影可见少量对比剂通过病变，但远端血管不显影（TIMI血流分级Ⅰ级），称为慢性功能性闭塞。入选标准符合CTO病变定义，并有明确缺血证据（典型缺血症状、缺血的心电图改变或核素心肌显像提示CTO区域有存活心肌）。排除标准：（1）急性心肌梗死＜7 d患者；（2）活动性出血和有出血倾向患者；（3）血红蛋白＜110 g/L患者；（4）内生肌酐清除率＜30 ml/（min · 1.73 mm²）患者。

1.2 抗凝方法和PCI过程

1.2.1 PCI术前抗血小板药物 所有患者术前至少3 d服用标准剂量的阿司匹林（100 mg、每日1次）、氯吡格雷（75 mg、每日1次）或阿司匹林（100 mg、每日1次）、替格瑞洛（90 mg、每日2次）。如术前3 d未持续服用抗血小板药物，则予以负荷剂量（阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg），继之给予标准剂量用药。

1.2.2 PCI术中抗凝方案 普通肝素组：冠状动脉造影前予以普通肝素25 mg，PCI术前补充普通肝素至1 mg/kg 静脉注射 ，每隔1 h 追加普通肝素10～20 mg。比伐芦定组：术前给予比伐芦定负荷剂量0.75 mg/kg 静脉注射 ，继以1.75 mg/（kg · h）持续泵点至术后4 h；并于负荷剂量5 min 后监测活化凝血时间（activated cloting time，ACT），如 ACT＜250 s，追加比伐芦定0.30 mg/kg，维持ACT（250～350 s）。术中如果患者出现慢血流或无复流，必要时两组患者均可临时给予替罗非班冠状动脉内注射，剂量按10 μg/kg给予。

1.2.3 PCI方法 PCI术中根据闭塞病变特点和侧支循环情况选用正向和（或）逆向导丝技术。导丝成功通过病变并经造影或腔内影像学检查证实导丝在真腔后进行球囊预扩张。根据预扩张后冠状动脉造影显示的病变情况，选择使用药物洗脱支架（drugeluting stent，DES）或药物洗脱球囊（drug-coated balloon，DCB）。手术成功标准：经冠状动脉造影证实术后靶病变残余狭窄＜10%，远端TIMI血流分级Ⅲ级，术后24 h内未发生严重冠状动脉事件（包括心脏死亡、急性支架内血栓形成和行紧急冠状动脉血运重建）。术后常规给予标准剂量的阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛持续12个月。

1.3 研究终点

1.3.1 有效性的终点是在院期间MACE MACE包括全因死亡、心脏死亡、支架内血栓形成、围术期心肌损伤和心肌梗死、计划外的靶血管血运重建或者PCI术后的任何缺血事件。围术期心肌损伤和心肌梗死符合第4版心肌梗死通用定义［5］。围术期心肌损伤的标准：在基线值正常（≤99%URL）的患者中，cTn值升高（＞99%URL）或当其高于99%URL但属于稳定或在下降时，cTn值升高＞20%的基线值。围术期心肌梗死的标准（4a型MI）：对于基线值正常的患者，需要cTn值升高＞99%URL的5倍，或对于术前cTn已升高、cTn值稳定（≤20%变化）或下降的患者，术后cTn值升高必须＞20%且达到绝对值＞99%URL的5倍。计划外的靶血管血运重建：指对原支架置入血管中支架内及其两端5 mm以外区域再次血运重建。

1.3.2 安全性的终点是出血和登记的并发症 出血事件参考2011年6月出血学术研究联合会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血定义标准［6］：（1）0型，指无出血；（2）1型，指无需立即干预的出血，患者无需因此就医或住院，包括出血后未咨询医师而自行停药等情况；（3）2型，指任何明显、有立即干预征象的出血（如出血量多于根据临床情况估算的出血量，包括仅在影像学中发现的出血），尚达不到3～5型标准，但符合以下至少1项者：①需要内科非手术干预；②需住院或提升治疗级别；③需要进行评估；（4）3型（包括3a型、3b型和3c型），3a型：明显出血且血红蛋白下降30～50 g/L，或明显出血需要输血；3b型：明显出血且血红蛋白下降≥50 g/L，或心脏压塞，或需外科手术干预或控制的出血（除外牙齿、鼻部、皮肤和痔疮出血），或需静脉应用血管活性药物的出血；3c型：颅内出血（除外微量脑出血、脑梗死后出血性转化，包括椎管内出血），或尸检、影像学检查和腰椎穿刺证实的亚型，或损害视力的出血；（5）4型，指CABG相关出血；（6）5型，指致死性出血。

1.4 统计学分析

采用 SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计学分析。计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（±s>）表示 ，两组比较采用独立样本t检验。计数资料以例数（百分率）表示 ，两组比较采用χ2检验，当两组中任一组实际频数为0或理论频数＜1时，两组采用Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线临床资料比较

两组患者基线临床资料在男性比例、年龄、血脂异常、吸烟史、既往心肌梗死、既往PCI或CABG史、既往消化道溃疡或出血史、CRUSADE评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者实验室检查资料在BMI、收缩压、心率、血红蛋白、血小板计数、内生肌酐清除率、左心室射血分数的指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。比伐芦定组不稳定型心绞痛患者比例（82.1%比46.2%，P=0.001），合并高血压病（76.9%比48.7%，P=0.010）、糖尿病（41.0%比20.5%，P=0.050）、卒中（15.4%比2.6%，P=0.048）的患者比例显著高于普通肝素组，但稳定型心绞痛患者（17.9%比53.8%，P=0.001）及血细胞比容［（0.42±0.55）比（0.44±0.03），P=0.030］显著低于普通肝素组，差异均有统计学意义。比伐芦定组CRUSADE评分中高危以上者比普通肝素组明显升高（64.1%比35.9%，P=0.013），差异有统计学意义（表1～2）。

表1 两组患者基线临床资料比较

表2 两组患者的基线实验室检查资料比较（±s）

表2 两组患者的基线实验室检查资料比较（±s）

注：BMI，体重指数；CCrE，内生肌酐清除率；LVEF，左心室射血分数；1 mmHg=0.133 kPa

项目 比伐芦定组（39例）普通肝素组（39例） P值BMI（kg/m2） 26.6±2.8 25.9±3.5 0.120收缩压（mmHg） 136.9±15.8 123.7±14.9 0.866心率（次/分） 71.6±8.7 69.4±8.7 0.813血红蛋白（g/L） 144.9±15.0 152.0±12.0 0.105血细胞比容 0.42±0.05 0.44±0.03 0.030血小板计数（×109/L） 216.2±49.5 218.2±53.9 0.632 CCrE［ml/（min ·1.73 mm²）］ 86.0±25.2 95.0±27.8 0.942 LVEF（%） 58.1±10.1 58.5±7.6 0.297

2.2 两组患者PCI相关资料比较

两组患者在病变血管数量、靶病变长度、侧支分级、术中慢血流或无复流、边支闭塞发生率、术中使用的辅助治疗［血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药（platelet glycoproteinⅡb/Ⅲareceptor inhibitor，GPI）、血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）或旋磨治疗］比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者在对比剂剂量、手术时间、开通后处理（DES或DCB）、支架（直径、长度和数量）、手术成功率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

比伐芦定组和普通肝素组患者在病变的J-CTO评分中≥3分的比例（15.4% 比35.9%P=0.038）比较，差异有统计学意义。比伐芦定组患者经桡动脉或肱动脉入径比例（61.5%比35.9%，P=0.023），闭塞血管位置中左回旋支比例（17.9%比2.6%，P=0.013）高于普通肝素组，但开通方式中前向+逆向比例（10.3%比28.2%，P=0.044）低于普通肝素组，差异均有统计学意义（表3）。

2.3 两组患者术后MACE比较

比伐芦定组与普通肝素组围术期心肌损伤发生率（2.6%比5.1%，P=0.556）、围术期心肌梗死发生率（15.4%比10.3%，P=0.498）比较，差异均无统计学意义。两组患者均无全因死亡、心脏死亡、支架血栓、计划外的血运重建、其他缺血事件、心脏压塞比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表4）。

2.4 两组患者术后出血事件比较

比伐芦定组与普通肝素组BARC 1型出血事件发生率（12.8%比10.3%，P=0.723）、BARC 2型出血事件发生率（2.6%比0，P＞0.999）比较，差异均无统计学意义。两组患者均未发生BARC 3～5型严重出血事件。两组患者冠状动脉穿孔发生率（0比2.6%，P＞0.999）比较，差异无统计学意义（表4）。

3 讨论

比伐芦定是一种人工合成的可逆的直接凝血酶抑制剂，能够与凝血酶直接结合，灭活和纤维蛋白结合的凝血酶以及游离的凝血酶，此过程不需要辅助因子，且不与血浆蛋白结合，因此其抗凝效果的可预测性比普通肝素更好［7-8］。比伐芦定经肾清除，半衰期为25 min，一旦发生出血事件，停用后1～2 h就能恢复凝血功能。多项研究的Meta分析表明比伐芦定比普通肝素能够降低出血并发症发生率，因此比伐芦定在PCI的抗凝方案中是一个合适的选择［9-10］。我国的BRIGHT研究［11］采用延时注射比伐芦定的方式（PCI术后持续静脉滴注术中剂量的比伐芦定3～4 h），发现急性心肌梗死患者行直接PCI，使用比伐芦定相比肝素或肝素联合GPI可减少总不良事件和出血风险，且不增加支架内血栓形成风险，因而优化了比伐芦定在PCI中的使用方法。

对于CTO病变，建议当患者出现与闭塞血管相关的心肌缺血、心功能不全等症状时，应考虑再血管化治疗，且病变的成功开通可以减少对CABG的需要，缓解心绞痛，改善左心室功能，减少室性心律失常倾向，增加侧支血管闭塞时对缺血的耐受，改善长期生存率［12］。而且在CTO-PCI中使用Hybrid策略可使手术成功率接近90%，从而能使更多该类患者从中获益［13］。然而，CTO-PCI是一个高风险的事情，表现为高出血风险和支架内血栓形成高风险。而且一般研究比伐芦定有效性和安全性的试验都将CTO病变排除在外。鉴于已有研究，比伐芦定在CTO-PCI中的使用已经有了一些结果，提示其抗凝效果不亚于肝素，但试验规模和样本量偏小［14-17］。

表3 两组患者PCI 相关资料比较

表4 两组患者安全性比较［例（%）］

比伐芦定组与普通肝素组患者围术期心肌损伤、心肌梗死发生率比较，差异均无统计学意义。回顾影像资料，在比伐芦定组围术期心肌损伤和心肌梗死有3例可归因于边支闭塞、3例归因于慢血流、1例原因不明，在普通肝素组有3例可归因于边支闭塞、1例归因于慢血流、1例归因于术后心功能恶化、1例原因不明。两组患者均无全因死亡、心脏死亡、计划外的血运重建、缺血事件。比伐芦定组与普通肝素组患者BARC 1型出血事件发生率差异无统计学意义，其事件为比伐芦定组1例牙龈渗血、3例大便潜血（+）、1例尿潜血（2+），普通肝素组3例尿潜血（2+）、1例尿便潜血（+）。BARC 2型出血事件发生率差异无统计学意义，其事件为比伐芦定组1例鼻出血。两组均无BARC 3～5型严重出血事件发生。两组患者冠状动脉穿孔发生率比较，差异无统计学意义，其事件为普通肝素组1例因CTO导丝造成冠状动脉穿孔，通过微导管使用颗粒明胶海绵栓塞远端血管，未造成心脏压塞。

本研究继续探索了围术期比伐芦定在CTO-PCI中应用的可行性，同时也存在一些局限性。因入组的患者在某些基线资料上不平衡，对研究结果的解读带来一些偏倚。比伐芦定组有更多的不稳定型心绞痛患者，合并高血压病、糖尿病、卒中的比例更高，CRUSADE评分中高危以上者更多，导致围术期出血并发症的风险升高。普通肝素组在J-CTO评分中≥3分的比例更高，开通方式上更多选择了前向+逆向策略，导致手术难度更大，围术期出血及并发症的风险升高。两组患者基线资料不平衡的因素均导致各自组别出血及并发症的风险升高，具有同向性，有进行比较的价值。但各因素所占的权重难以比较，是本研究的局限所在，建议扩大样本量或进行基线资料组间匹配来进一步证实比伐芦定的作用。

本研究中，与常规应用肝素抗凝治疗比较，比伐芦定在CTO-PCI中的应用是安全和有效的，在出血高风险患者中应用能否获益仍需较大样本的研究进一步证实。