腓骨肌萎缩症一家系报告并文献复习

张 桐 汤继宏

1.苏州大学附属儿童医院神经内科（江苏苏州 215025）；2.徐州医科大学附属徐州市儿童医院神经内科（江苏徐州 221006）

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）为最常见的遗传性周围神经病，可累及运动神经和感觉神经，又称为遗传性运动感觉性神经病（hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN）。CMT 的临床表现轻重不一，且有明显的遗传异质性，主要临床表现包括肢体远端为主的进行性肌无力、肌肉萎缩、腱反射减弱或消失、足部畸形、感觉功能减退等[1]。随着神经生理学及分子生物诊断学的发展，越来越多的CMT亚型被报道，不同亚型的遗传方式也逐渐明确。本文分析CMT1A型一家系的临床资料，以期对CMT1A型的临床诊断提供借鉴作用。

1 临床资料

先证者，男，12 岁。为G1 P1，足月剖宫产，围生期无异常，语言智力发育与同龄儿相仿，6 个月能独坐，1岁能独走，易跌倒。患儿平素体育成绩（跳高、跳远、跑步）差。入院前3 个月双下肢乏力，无法参加完成体育课等剧烈活动，无发热等伴随症状，无外伤史。外院拟诊为“肌炎”，予卧床休息及对症支持治疗，症状无好转，收入苏州大学附属儿童医院神经内科。其母自幼感觉肢体力量较弱，有多次跌倒外伤史。家族中多人有肢体无力表现，严重者需借助轮椅行动。患儿入院体格检查：一般情况可，颅神经检查未见异常，四肢近端肌力Ⅴ级，远端肌力Ⅳ级，肌张力稍减低，双下肢膝关节以下及双上肢远端肌肉对称性萎缩，四肢末端深感觉基本正常、浅感觉稍减退，膝反射、踝反射消失，双足高弓足，病理征阴性，共济运动未见异常。实验室检查：血常规、肝肾功能、心肌酶、电解质及脑脊液检查（常规、生化、免疫学）结果正常。心脏彩超、心电图、头颅和脊髓磁共振（MRⅠ）未见异常。肌电图示运动传导中右侧胫神经58 m/s，右侧腓神经34 m/s，左侧胫神经54 m/s，左侧腓神经14 m/s，右侧正中神经17 m/s，右侧尺神经16 m/s，左侧正中神经20 m/s，左侧尺神经15 m/s；感觉传导中右侧腓肠神经43 m/s，左侧腓肠神经43 m/s，右侧正中神经36 m/s，左侧正中神经53 m/s。

因临床疑似腓骨肌萎缩症，经医院医学伦理审核和家属知情同意，行腓骨肌萎缩症基因检测。多重连接探针扩增（MLPA）检测结果示PMP22基因外显子1-5杂合重复（图1）。其母MLPA验证示PMP22基因外显子1-5 杂合重复，其父表型正常未做验证。患儿门诊随访，行康复治疗，双下肢乏力症状改善不明显。

图1 基因检测结果

图2 患儿家系系谱图

追溯患儿母系家庭成员，按其家庭血缘关系，共四代16位成员中，6人患病（图2）。全部患者均有高弓足、小腿肌萎缩和肢体无力表现，病程进展缓慢，均正常存活。病例Ⅰ1，73岁，借助拐杖能行走。病例Ⅱ3，53岁，能耐受正常活动，不能剧烈活动。病例Ⅱ5，50岁，需依靠轮椅行走。先证者母亲（Ⅲ3），34岁，能行走；肌电图示运动传导中左侧尺神经17 m/s，右侧尺神 经16 m/s，左侧正中神经 16 m/s，右侧正中神经15 m/s，左侧胫神经16 m/s，右侧胫神经18 m/s；MLPA 验证PMP22基因外显子1-5杂合重复。病例Ⅲ5，27岁，能耐受正常活动，不能剧烈活动，MLPA 验证基因外显子1-5杂合重复。

2 讨论

CMT是最常见的儿童遗传性周围神经疾病，患病率约为1/2500，在不同的国家和地区有不同的发病率，在欧洲部分国家如挪威的最高患病率达1/1214，而日本低至1/9200[2]。我国在2018 年5 月把CMT 纳入第一批罕见病目录。CMT 典型的临床表现为远端肌无力、感觉减退或丧失、深部肌腱反射减弱或消失、足部畸形。CMT通常发生在儿童及青少年时期，病程进展缓慢，一般不影响寿命[1]。根据上肢运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）将CMT分为2型，CMT1型的MNCV＜38 m/s，也称脱髓鞘型；CMT2型的MNCV＞38 m/s，也称轴索型；还有部分研究把MNCV 为25～45 m/s 的CMT 归为中间型[3]。再进一步的亚分类则依赖于分子遗传学检测。CMT的遗传异质性除了不同的电生理表现以外，还表现在不同的遗传方式，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传，以常染色体显性遗传最为常见。目前已有超过90 种遗传变异与CMT相关，其中90%以上与PMP22、MPZ、GJB1以及MFN2基因相关[2]，见表1。

CMT 1 A 型为最常见的亚型，占总确诊CMT 的60%以上。CMT1A型最主要的临床表现为肢体远端无力及肌肉萎缩，下肢比上肢先受累且下肢症状更明显，所以儿童多以双下肢无力就诊，首诊年龄多为10～20岁，即使在明确有CMT病史的家族中，临床诊断的平均年龄也＞10岁。由于在幼儿期临床症状可能为运动发育迟缓和易跌倒等非特异性表现，常被误诊为肌炎、肌肉病、脑瘫等疾病[4]。大龄患儿可表现为活动笨拙、不能快跑且经常踝关节扭伤。典型的体征包括足部畸形如高弓足、腱反射消失、下肢远端肌力减低、肌肉萎缩如鹤腿征、感觉消退或丧失，一部分患儿可能以足部畸形如扁平足或高弓足为首发症状而首诊于骨科或矫形科。研究显示，在双足对称性畸形（扁平足、高弓足）患儿中，50%～80%最终被确诊为CMT，足部畸形不对称则可能性较小[5]。CMT 1 A 型的临床表现个体差异较大，本例家系中患者的临床表现轻重不一，严重者需要依靠轮椅生活，症状轻微者平时活动不受限，仅在登山、爬楼梯等剧烈活动中受限。文献报道，CMT 1 A 型患者完全丧失行走能力不常见，且不影响寿命[6]。

CMT 1 A 型与PMP 22基因变异有关，为常染色体显性遗传，最常见的变异方式为1.4～1.5 Mb的重复变异，少部分可由于点突变所致[7]。PMP 22编码基因位于17 号染色体p 11.2-p 1，重复变异可以导致PMP22过度表达，点突变则可以导致PMP22异常再分布。重复变异导致过度表达的PMP22嵌入髓鞘中，点突变的患儿PMP 22 大部分重分施万细胞中造成细胞损害，施万细胞包膜构成髓鞘，所以点突变患儿的临床表现比重复突变者更明显[7]。PMP22编码基因的缺失变异则引起PMP 22 的表达不足，引起腊肠样周围神经病，后者是一种反复发作性脱髓鞘性神经病[8]。CMT1A型患儿由于反复髓鞘破坏造成的脱髓鞘和髓鞘再生引起大量施万细胞、胶原及成纤维细胞堆积，肌肉活检可见特征性洋葱头样结构改变[9]。电生理检查可以发现神经传导速度减慢，包括运动神经和感觉神经，通常小于正常值的60%，并且无传导阻滞和时间离散现象，双侧神经传导速度减慢均匀对称。研究报道，CMT1A型患儿的平均上肢运动传导速度范围为5～34 m/s，平均为19.9 m/s[10]。神经传导速度和临床表现无明显的一致性。一些无症状者也可以表现为明显的传导速度减慢，可能与严重的临床表现和脱髓鞘病变引起继发性轴索损害有关[11]。本家系系谱图可见CMT1A不分性别部分遗传给下一代，符合常染色体显性遗传规律，且患儿及母亲电生理检查示神经传导速度均匀减慢，基因检测提 示PMP 22基因杂合重复变异，均符合CMT1A型表现。

表1 最常见的4种CMT亚型比较

CMT多为缓慢进展性起病，大部分患儿到学龄期或学龄前期开始出现临床表现，主要症状有肢体远端肌无力、异常步态，主要体征有远端肌肉萎缩、足部畸形、远端反射消失，符合以上特点的患儿需疑诊CMT，家族史中有类似临床表现者更支持本病。肌电图检查可以鉴别周围神经病变、神经肌肉接头病变与肌肉病变，MNCV 可以鉴别脱髓鞘与轴索病变，基因检测则可以进一步明确诊断及分型[5]。本例先证者有远端肢体肌力减低，腱反射消失，肌电图提示MNCV＜38 m/s，其母有类似临床表现，结合基因检测结果提示PMP22重复变异，明确诊断CMT 1 A 型。需要鉴别诊断的疾病包括两大类。一类包括其他遗传性神经退行性病变，如遗传性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、线粒体病，这类疾病的鉴别主要依靠基因检测结果，不同的遗传方式及不同的变异位点可鉴别，由于CMT 的基因突变包括点突变、拷贝数变异及线粒体异常，所以需要注意的是进行遗传检测时需包括这三项对应的检测方法[12]；第二类需要鉴别的疾病是后天获得性疾病，主要是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CⅠDP），从症状和体征两者很难鉴别，CⅠDP的肌电传导速度减慢有明显的离散现象并有传导阻滞的表现，脱髓鞘型CMT 的肌电传导速度减慢是均匀的，家族史及基因检测可协助鉴别诊断[13]。本例先证者既往因双下肢乏力等表现，被误诊为肌肉拉伤、滑膜炎、关节炎、肌炎等。

目前临床尚无药物用于治疗CMT，主要还是通过康复及对症支持治疗。与其他神经肌肉疾病不同的是，CMT 康复治疗建议是大量的有氧运动。CMT 1 A的主要发病机制是重复变异导致PMP 22的过度表达，所以治疗策略就是下调PMP 22的过度表达。研究报道，抗坏血酸、孕激素受体拮抗剂、非病毒载体的沉默RNA，均可以在动物实验中下调PMP 22的表达[14-16]，但已证实在人体中无效。有报道，由巴氯芬、盐酸纳曲酮和山梨醇在极低剂量下固定配比组成的药物PXT 3003，在动物实验中可以下调PMP 22的表达及 改善髓鞘形成[17]，目前已通过Ⅱ期临床试验证实安全有效，进入Ⅲ期临床试验进一步评估安全性和耐受性[18]。研究认为，PXT 3003 越早应用，对MCT 1 A型的症状改善越明显[19]。动物试验中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺饮食可以改善CMT1A型新生鼠及大龄鼠的症状，并且已进入临床试验[20]。所以，分子水平治疗的发展及未来基因修饰治疗给CMT1A型患儿带来很大的希望。