儿童药物性胆管消失综合征3 例报告并文献复习

杨花梅 李旭芳 谭丽梅 叶家卫 房春晓 陈敏霞 杨峰霞 佘兰辉 曾凡森 徐 翼

广州市妇女儿童医疗中心感染性疾病科（广东广州 510120）

胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）是由多种因素引起的以肝内部分胆管上皮持续进行性损伤致肝内胆管树破坏和消失为病理特征，以胆汁淤积为主要临床表现的一类疾病[1]。临床通过肝组织活检，在10个及以上门管区内，发现50%以上的小叶间胆管缺失，即可确诊为肝内胆管缺失。VBDS的病因主要包括先天畸形、免疫、肿瘤、药物、毒物、感染及缺血缺氧等；其中药物相关损伤是VBDS 的重要病因之一[2]。文献报告，有多种药物会引起成人VBDS，包括抗生素、非类固醇类抗炎药、降脂药、降压药、降糖药、抗病毒药、抗惊厥药、中草药、抗精神病药和性激素等[3-4]。但儿童药物相关的VBDS 报道相对较少。现报告3例儿童经肝组织活检确诊为药物性VBDS的临床资料。

1 临床资料

例1，女，8岁，于2014年2月因皮肤黄染伴瘙痒5月余收入广州市妇女儿童医疗中心感染科。入院前5月余患儿无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，期间伴皮肤瘙痒，尿深黄色，大便颜色稍浅。外院曾查肝功能氨基转移酶轻度升高、胆红素中度升高，腹部超声肝稍大，胆囊壁增厚，脾未见异常；予护肝、退黄治疗效果不佳。患儿既往史、生长发育史、家族史无特殊。入院体格检查：神清，精神反应可，全身皮肤、巩膜中度黄染，未见皮下出血点、瘀点瘀斑，腹软，肝肋下3 cm，质中，脾肋下未及，无压痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。实验室检查：谷氨酸氨基转移酶在正常范围或偶尔稍高，总胆红素最高149 μmol/L，总胆汁酸500 μmol/ L、谷氨酰转肽酶无异常，甲乙丙戊型肝炎、巨细胞病毒、EB 病毒、自免肝抗体等均阴性，凝血功能、细胞及体液免疫功能未见异常，血氨基酸、血酰基肉碱、尿有机酸分析未见异常。腹部磁共振成像示肝脾稍大、胆囊未见明显显示。肝脏穿刺活检病理示肝轻度水肿伴肝细胞淤胆改变。予熊去氧胆酸利胆、护肝、退黄等治疗后，患儿肝功能指标较入院好转出院。出院后患儿定期规律随诊，长期予熊去氧胆酸利胆治疗，皮肤黄染消退缓慢。考虑患儿皮肤黄染消退缓慢且病因未明，经医学伦理审核及家属知情同意予完善亚全外显子基因4 000 种疾病筛查，结果无明显致病性改变。为进一步明确肝脏损害情况于2019月2月再次肝脏穿刺活检，病理诊断：肝硬化，淤胆性肝炎，考虑药物性肝损伤伴小胆管缺失（淤胆性，图1）。进一步追问病史，患儿在2013 年9 月前因肛门脱垂，有连续多次服用中药史（具体成分不详）。继续予熊去氧胆酸利胆、退黄治疗。目前随诊1年余，患儿皮肤黄染逐渐减轻。

图1 例1 患儿肝组织病理结果

例2，男，7岁，于2019年10月因皮肤巩膜黄染伴瘙痒2周余收入广州市妇女儿童医疗中心感染科。患儿入院前2 周无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，尿色深黄，偶尔排白色大便；当地医院查肝功能氨基转移酶、胆红素明显异常；B 超示胆囊结石、胰腺增大；经抗感染、护肝等治疗，效果欠佳。患儿生长发育史、家族史无特殊。入院体格检查：神清，精神反应可，全身皮肤巩膜重度黄染，腹稍胀，腹软，肝右锁骨中线肋下5 cm，剑突下6 cm，脾左肋下4 cm，质偏中，无压痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。患儿皮肤黄染3 天前因腹痛，口服黄连素治疗。实验室检查：谷氨酸氨基转移酶176 U/ L，总胆红素284 μmol/L，总胆汁酸331 μmol/L，谷氨酰转肽酶418 U/L，ⅠgG、ⅠgA、补体C 3轻度升高，凝血功能、细胞免疫功能未见异常，甲乙丙丁戊肝炎、弓形虫、风疹、人微小病毒B19、肝寄生虫、梅毒螺旋体、人体免疫缺损病毒、巨细胞病毒、EB 病毒均阴性，血单纯疱疹病毒抗体阳性、DNA定量阴性，抗平滑肌抗体阳性、余自身免疫性肝病抗体阴性，铜蓝蛋白、24小时尿铜、血浆氨基酸分析、血酰基肉碱、尿有机酸分析均未见异常。B 超示肝大、胆囊壁稍增厚。磁共振胆胰管成像示肝脏、胰腺体积增大，胆囊萎缩，肝内外胆管未见扩张及充盈缺损。予熊去氧胆酸利胆、退黄等对症支持治疗，黄疸消退欠佳。肝脏穿刺病理诊断：VBDS，符合药物性肝损伤（图2A）。术后加用甲基泼尼松龙治疗，皮肤黄染逐渐消退，甲基泼尼松龙逐渐减停，继续熊去氧胆酸利胆，随访至术后3个月，皮肤黄染已消退，肝脏生化指标基本恢复正常。

图2 例2 和例3 患儿肝组织病理结果 (HE×400)

例3，男，9月龄，于2019年10月因皮肤巩膜黄染20余天入广州市妇女儿童医疗中心感染科。患儿入院前20余天因重症肺炎于外院住院治疗，好转后出现皮肤巩膜黄染，大便由黄转为灰白色，尿色加深；查胆红素、胆汁酸明显增高；予护肝、退黄、利胆加泼尼松抗炎治疗后，皮肤黄染未见明显好转；期间有多次使用哌拉西林舒巴坦、阿奇霉素等药物。患儿生长发育史、家族史无特殊。入院体格检查：神清，反应可，全身皮肤、巩膜重度黄染，未见皮下出血点、瘀点瘀斑，腹软，肝肋下4 cm，质中，脾肋下未及。实验室检查：谷氨酸氨基转移酶146 U/L，总胆红素176 μmol/L，总胆汁酸785 μmol/L，谷氨酰转肽酶2846 U/L，凝血功能、甲状腺功能、细胞及体液免疫功能未见异常，血巨细胞病毒 DNA定量阳性，甲乙丙丁戊肝抗体、弓形虫抗体、单纯疱疹病毒抗体、风疹抗体、梅毒螺旋体、人体免疫缺损病毒、EB 病毒均阴性，血浆氨基酸分析、血酰基肉碱、尿有机酸分析未见异常。B超示肝大，胆囊、脾、胰未见明显异常。磁共振胆胰管成像示肝大，脾脏稍大，肝内胆管显示细小，左右肝管汇合远端、肝总管及胆总管未见异常，胆囊细小。予熊去氧胆酸等利胆、退黄、护肝等治疗。肝脏穿刺活检病理示淤胆性肝病，考虑药物相关性VBDS 可能（图2 B）。术后加用泼尼松治疗，患儿皮肤巩膜黄染较前明显改善，泼尼松逐渐减停，继续熊去氧胆酸利胆。随访至术后3 个月皮肤黄染已消退，肝脏生化指标基本恢复正常。

2 讨论

药物性肝损伤在儿童肝损伤病因中占比逐年升高[5-6]。药物引起的肝损伤既可以发生于毛细胆管，也可以发生于各级胆管水平，因药物或其代谢产物导致的各级胆管损伤持续进展可演变为药物性VBDS。药物性VBDS发病机制尚不明确，可能是由药物的毒素直接损伤或免疫反应引起，其中药物或其代谢物可作为半抗原，诱导机体对胆管上皮产生免疫反应，破坏肝内胆管，并致胆汁淤积[7]。

VBDS 临床表现多样，以胆汁淤积相关表现为主[8]。本组药物性VBDS患儿以皮肤巩膜黄染为主要突出表现，其次伴有瘙痒、排陶土样大便、尿色加深等；实验室检查出现中重度高直接胆红素血症及轻度转氨酶增高，另外伴高胆固醇血症、胆汁酸和谷氨酰转肽酶亦有明显升高。这些异常在规律治疗3个月左右基本恢复正常。本组患儿的影像学检查除胆囊充盈差之外无特异性改变。胆囊充盈差，提示患儿胆汁排出异常；无其他特殊性改变可能与主要累及小胆管相关[9]。本组患儿均通过肝脏活组织检查最后明确诊断。肝脏活组织检查是诊断胆管消失和最终明确VBDS的重要手段。本组患儿中，2 例在病程3～4 周行肝脏活组织检查，病理检查示胆管减少病变；另1例在病程5月余第1 次肝脏活组织检查病理并未发现胆管减少，在病程近5年半后再次肝脏活组织检查才发现胆管减少。由此，胆汁淤积性肝炎需要动态复查肝脏活组织检查。

本组3例药物性VBDS患儿，分别曾应用黄连素、哌拉西林舒巴坦、阿奇霉素及中药。抗生素及中草药是导致药物性VBDS最常见的两类药物。本组3例患儿预后有所不同，例2、例3分别为中药类抗菌药物和抗生素类诱导的VBDS，在早期明确诊断后积极予糖皮质激素及熊去氧胆酸规律治疗，皮肤巩膜黄染消退及相应生化检验指标恢复较快，3 个月左右基本恢复正常。而例1为中草药诱导的VBDS，确诊时间较晚，早期因患儿依从性差不规律治疗，临床症状有所反复且恢复较慢；在时隔5年第2次肝脏组织活检后，才规律用熊去氧胆酸治疗，随诊至今约1 年多时间，患儿仍有轻度胆红素增高及明显胆汁酸增高。本组3例患儿的诊疗经过提示，早期诊断及规律治疗明显影响预后；因肝脏活组织检查术的局限性，易导致VBDS 的漏诊或延误诊断，所以根据患儿的临床表现及影像学检查，必要时应早期复查肝脏活组织检查。

研究表明，药物性VBDS根据临床特征及胆管损伤消失级别和严重程度可出现两种结局：第一种是当药物只损伤较小级别胆管时，肝功能多保留，肝生化和胆汁淤积可逐渐代偿改善甚至恢复正常；第二种是当药物损伤较大级别胆管时，可导致肝脏长期慢性淤胆及胆汁性肝纤维化，甚至进展为胆汁性肝硬化和肝衰竭[4，10-12］。由此推测，例2、例3VBDS可能为此第一种形式。药物引起的VBDS大多侵犯肝内胆管树直径＜30 μm的终末小分支，因此对整个肝脏胆汁排流的影响较小，预后相对较好。而例1 患儿中草药诱导的VBDS可能为第二种形式。例1首次入院（病程5月余）第1 次肝穿刺活检示肝轻度水肿伴肝细胞淤胆改变，到病变后期（病程5.5年）第2次肝穿刺活检示肝硬化，淤胆性肝炎，考虑药物性肝损伤伴小胆管缺失（淤胆性）。这种形式的药物性VBDS，肝脏损害进展明显，预后相对较差；部分随时间推移黄疸慢慢消退，也有部分慢慢出现肝硬化、肝衰竭，需要进一步肝脏移植。目前例1 患儿的黄疸在慢慢消退中，仍在随诊中。尽管在38%的VBDS的患者中，VBDS引起的肝损伤是不可逆的，最终导致肝相关死亡和肝移植；但药物性VBDS的预后似乎比其他原因的VBDS好[13]。

例1 患儿为由中草药诱导的VBDS，临床症状反复且恢复较慢，在病程5 个月左右第1 次肝穿刺活检时只是提示有肝脏炎症性胆汁淤积并没有明确的相应胆管的减少，而在病程5.5 年第2 次肝穿刺活检时肝脏损伤进一步进展为VBDS且出现肝硬化。在此期间，虽然患儿已停用中草药，但肝脏病理及临床仍有进一步的进展；提示药物使用可能只是诱因，在启动了体内的免疫损伤后，虽停用相关药物，但药物或其代谢产物所诱发的免疫变态反应使胆管病变依然持续进展。

总之，在儿童药物性肝损害比较多见，但儿童药物性VBDS在临床诊疗中常常被忽视。当临床工作中遇到儿童黄疸型胆汁淤积性肝炎时，要注意排除药物性VBDS，必要时行肝脏穿刺活检可明确胆管损伤情况，同时帮助病因诊断；早期识别并停用相关药物同时积极规律治疗往往能控制病情，改善预后。因此，需要临床医师尤其儿科医师予以重视并加以鉴别。