新生儿先天性梅毒诊断准确性的回顾性分析

陈 豪 吴叶娟 包 涵 陈一欢 胡 勇 龚小慧 魏 东

上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院新生儿科（上海 200062）

目前先天性梅毒（congenital syphilis，CS）的诊断仍具挑战性[1]，给临床管理带来了混乱和困惑。成人梅毒可通过血清学实验得到明确诊断，而采用血清学检验诊断CS 有一定难度。这主要是由于母源性ⅠgG可跨胎盘至胎儿，所以对于＜15 月龄的婴幼儿，血清学实验的诊断价值有限[2]。临床上需综合评估母亲疾病史、新生儿临床症状、影像资料以及血清学等证据。目前全世界尚没有统一CS 管理指南，不同组织推荐指南采用的诊断标准也不尽相同。比如美国疾病控制与预防中心（American Centers for Disease Control and Prevention，CDC） 性传播疾病管理指南（2015）[3]/2015美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）感染委员会报告[4]（以下称美国指南）纳入了4项指标，而2014年欧洲梅毒管理指南[5]（以下称欧洲指南）和国家卫健委2015年版预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案（以下称中国方案）[6]分别纳入了7项和3 项指标。现通过临床资料回顾分析，比较上述三种标准诊断CS的一致性情况，对统一CS诊断标准的必要性进行探索

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016年1月—2020年2月入住上海交通大学附属儿童医院新生儿科，母孕前或孕期确诊梅毒感染的新生儿的临床资料，共85例，包括足月儿和早产儿。符合美国指南[3-4]、欧洲指南[5]或中国方案[6]等三个标准中任一标准的确诊/高度疑似和疑似病例归入CS，共40例。85例患儿均完成梅毒螺旋体（Treponema pallidum，Tp）和非Tp 抗体（包括母亲）、四肢长骨摄片[3]、听力、眼底和头颅影像学检查，40 例CS 患儿完成了脑脊液性病研究实验室实验（venereal disease research laboratory test，VDRL）检查。

1.2 方法

1.2.1 美国指南[3-4]共纳入了临床表现、病原检查、血清学检查（ⅠgG）以及母亲治疗情况等4 项指标（表1）。确诊或高度疑似病例需满足以下任意一项指标：①Tp抗体阳性，非Tp抗体较母体有4倍以上升高；②与CS 一致的阳性体征（非免疫性水肿、黄疸、肝脾肿大、鼻炎、皮疹、肢体假性瘫痪）；③损害部位或体液暗视野显微镜发现梅毒螺旋体，或PCR发现梅毒螺旋体核酸。疑似诊断符合以下标准：新生儿无阳性梅毒体征、非TP抗体滴度不超过4倍母体滴度以及母体孕期不规范治疗。本研究将该标准中CS可能性小（母体孕期发现Tp抗体阳性，既往无梅毒感染史，患儿无阳性梅毒体征，非TP抗体滴度不超过4倍母体滴度，母体孕期规范治疗）和不可能（母体孕前有梅毒感染史，孕期Tp 抗体阳性，患儿无阳性梅毒体征，非TP 抗体滴度不超过4倍母体滴度，母体孕期规范治疗）的病例视为正常新生儿。

1.2.2 欧洲指南[5]共纳入了临床表现、病原检查、长骨摄片、脑脊液、血清学检查（ⅠgG和ⅠgM)以及母亲治疗情况等7 项指标（表1）。确诊病例需具有证实病原体证据，包括来自损伤部位、脐带、胎盘或病理组织的标本暗视野显微镜、荧光抗体或其他特殊染色证实Tp以及PCR证实Tp核酸阳性。疑似诊断需满足新生儿血清Tp 抗体阳性，具备以下任一项：①CS 阳性体征（持续鼻炎、扁平湿疣、骨炎、骨膜炎、骨软骨炎、腹水、皮肤黏膜损害、肝炎、肝脾肿大、肾小球肾炎、溶血性贫血）；②长骨X线CS证据；③脑脊液VDRL阳性；④Tp 抗体或非Tp 抗体较母体4 倍以上升高；⑤Tp-ⅠgM阳性；⑥母体感染孕期未治疗或不规范治疗。

1.2.3 中国方案[6]共纳入了病原检查和血清学检查（ⅠgG和ⅠgM)等3项指标（表1）。确诊病例需满足以下任意一项指标：①儿童的皮肤黏膜损害或组织标本暗视野显微镜（或镀银染色）检测到Tp；②Tp-ⅠgM抗体检测阳性；③出生时非Tp抗体结果阳性，滴度≥母亲滴度的4倍，且Tp抗体阳性。

1.2.4 CS长骨摄片[7]双侧对称性多处受累，股骨、肱骨和胫骨最常波及。包括干骺端透亮带、对称的局部矿质丢失、胫骨干骺端中部骨质破坏、干骺端齿状线、新骨形成的骨干骨膜炎、密度增加和稀疏的不规 则区。排除新生儿佝偻病和早产儿代谢性骨病。

表1 三种CS诊断方案纳入指标

1.2.5 CS 新生儿血清学检测 Tp抗体阳性且非Tp抗体较母体升高4 倍以上；或Tp 抗体阳性且非Tp 抗体阳性（若母体非Tp 抗体阴性），或Tp-ⅠgM 阳性。见表1。

1.2.6 研究方案 因确诊/高度疑似与疑似病例的临床治疗策略相同，将二者均归入CS。对美国指南、欧洲指南和中国方案三者诊断一致性进行比 较。

1.2.7 CS治疗 根据美国指南[3-4]，确诊/高度疑似和疑似病例，青霉素钠治疗2周（第一周每次5万U/kg，每12 小时1 次，第二周改为每次5 万U/kg，每8 小时1次）。可能性小和不可能的病例治疗方案为苄星青霉素5万U/kg，肌注1次。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。计算加权κ 值，对诊断结果两两之间一致性进行检验；加权κ值＜0.2为较差，0.21～0.40为一般，0.41～0.6为中等，0.61～0.8为较强，0.81～1.00为强。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

母孕期或孕期确诊梅毒感染的新生儿共85 例，女47例、男38例；入院时中位年龄2（1～5.78）小时，中位出生体质量3 120（2 920～3 597.5）g，中位胎龄39.14（37.71～40.07）周。

2.2 各标准诊断结果及一致性分析

美国指南诊断CS 32 例，欧洲指南诊断40 例，中国方案诊断15例，三个标准共诊断确诊/高度疑似以及疑似病例40 例，见表2。美国指南和中国方案诊断病例均包含于欧洲指南诊断病例，美国指南和国家方案诊断病例重复例数为14例（图1）。未发现合并有细菌、真菌和病毒所致的中枢感染，未发现有新生儿佝偻病和早产儿代谢性骨病患儿。

表2 美国指南、欧洲指南和中国方案一致性比较 （n）

图1 三种标准诊断病例数重复情况

美国指南、欧洲指南和中国方案诊断病例数两两一致性比较发现，美国指南与欧洲指南、美国指南与中国方案一致性较强，加权κ 值分别为0.611 和0.705，而欧洲指南与中国方案一致性一般，加权κ值0.304。见表2。

2.3 各诊断指标组合在患儿中分布

所有患儿Tp 抗体均阳性，共85 例，非Tp 抗体较母体4 倍以上升高14 例（16.47%），长骨影像学异常11例（12.94%），Tp-ⅠgM阳性2例（2.35%），脑脊液VDRL 阳性1 例（1.18%），母孕期规范治疗62 例（72.94%），不规范治疗23 例（27.06%）。上述5 项指标在不同的患儿存在不同的组合。Tp 抗体阳性+母孕期不规范治疗+其他指标阴性比例最高，达15例（17.64%），Tp 抗体阳性+非Tp 抗体滴度较母体4 倍以上升高+其他指标阴性第二达11 例（12.94%，母体孕期规范治疗9 例，不规范仅2 例），Tp 抗体阳性+长骨X线异常+其他指标阴性第三达10例（11.76%，母孕期规范治疗7 例，不规范治疗3 例）。少见的组合为Tp 抗体阳性+非Tp 抗体滴度较母体4 倍以上升高+Tp-ⅠgM 阳性1 例（1.18%，母孕期不规范治疗），Tp 抗体阳性+非Tp 抗体滴度较母体4 倍以上升高+VDRL阳性1例（1.18%，母孕期不规范治疗），Tp抗体阳性+非Tp抗体滴度较母体4倍以上升高+长骨X 线异常1 例（1.18%，母孕期不规范治疗），Tp 抗体阳性+Tp-ⅠgM 阳性1 例（1.18%，母孕期规范治疗）。见表3。入院后均无皮肤损害渗出 等典型梅毒体征，均未行暗视野显微镜检查和PCR检测。

具有Tp 抗体阳性和长骨影像学（远端高密度6例，低密度1 例，皮质增厚1 例，皮质欠光滑2 例）两项阳性指标符合欧洲指南的10 例CS 病例中，10 例均未被中国方案纳入诊断；其中7 例因母亲孕前或孕期接受规范治疗未被美国指南诊断，其余仅3 例因母孕期不规范治疗为美国指南诊断。Tp 试验阳性+Tp-ⅠgM 阳性1例未被美国指南诊断，均为其他两个标准诊断。Tp试验阳性+其他指标阴性仅母孕期不规范治疗15例未被中国方案诊断，均为其他两个标准诊断。

表3 各诊断指标组合在患儿中的分布情况

母孕期规范治疗62例，其所生新生儿发生CS 17例；不规范治疗23例，其所生新生儿均发生CS。

3 讨论

CS 流行有上升趋势[8-10]，2018 年美国每10 万活产新生儿有33.1 例，较2017 年增加39.7%，较2014年增加185.3%[9]。我国CS 流行也呈上升趋势。2000年CS报告病例数为468例，报告发病率为2.63/10万活产数；2009 年报告病例数为10 757 例，报告发病率为60.81/10 万活产数；2013 年报告病例数为10 032例，报告发病率为69.9/10万活产数[10]。孕期发生的CS如不予规范治疗会产生高达80%的严重不良结局[2]，未经治疗的孕早期梅毒，婴儿感染的风险达70%～100%，以及近1/3胎儿发生死产[5]。未治疗的CS婴儿，不论早期有无症状，常在2年后出现晚期梅毒的表现，可累及中枢神经系统、骨、关节、牙齿、眼和皮肤[4]。一些宫内CS 感染甚至出生后数年才出现症状，如角膜基质炎（5～20年）、第八对脑神经耳聋（10～40 年）、哈钦森牙、前额隆起、桑葚磨牙、鞍鼻、口周皮肤皲裂和克拉顿关节[4]。新生儿期及时发现CS并规范治疗，可阻止其发展为晚期梅毒[4]。

目前全世界尚无统一的CS 管理指南，不同组织推荐指南采用的诊断标准也不尽相同[1,3-6]，给临床工作带来了极大的困惑。本研究发现,三个标准的诊断结果的一致性并不很强。美国指南未将单纯长骨X线异常7例、单纯Tp-ⅠgM阳性1例纳入诊断。欧洲指南纳入诊断的单纯长骨X线异常患儿仅有3例因母孕期不规范治疗为美国指南所诊断。中国方案未将单纯长骨X线异常10例、所有检查正常单纯母孕期不规范治疗的15 例纳入诊断。非Tp 试验滴度较母4 倍以上升高同时脑脊液 VDRL阳性1例，欧洲指南中将这种情况诊断为疑似CS，而在美国CDC 监测系统中将这种情况定义为神经性梅毒，并归入确诊CS[9,11]，诊断为神经梅毒，但CDC监测系统强调其主要用于流行病监测，不推荐用于临床诊断[9,11]。

长骨X 线异常是早期CS 常见表现，可以是CS唯一表现[12-13]，常出现在出生时或生后数周。X 线异常包括双侧对称性多处受累，股骨、肱骨和胫骨最常波及，包括干骺端透亮带、对称的局部矿质丢失和胫骨干骺端中部骨质破坏、干骺端齿状线、新骨形成的骨干骨膜炎、密度增加和稀疏的不规则区，严重者导致病理性骨折或疼痛，出现肢体假麻痹[7]。本研究中有10 例以长骨X 线改变为唯一表现，主要为长骨远端密度增高、皮质增厚、皮质欠光滑和低密度，未见上文所述中的其他改变。CS 也可无长骨X 线异常，研究发现有明显临床表现的CS 中长骨X 线异常只有60%～80%[12-13]。本研究中长骨X 线异常仅占12.94%。

ⅠgM抗体出现较早，在感染后第2周即可测出，可在抗梅毒治疗后随Tp 抗原消失而消失。如再感染或复发时ⅠgM 又可出现。而ⅠgG 在梅毒感染的第4 周开始产生[14]。ⅠgM 不通过胎盘，在新生儿血液中阳性通常用于证实胎儿时期的许多病原感染，但作为CS 诊断指标，其灵敏度和特异度均不够[3]。Tp-ⅠgM以前被美国CDC 用于CS 诊断，但因缺乏灵敏度[15-16]，已被美国CDC 弃用[3]。但欧洲指南[5]和中国方案[6]仍采纳Tp-ⅠgM作为诊断标准。本研究仅发现2例（2.35%）Tp-ⅠgM阳性，敏感性较差。另外，母分娩时非Tp试验阴性并不能排除CS可能性，尽管这种情况少见[4]，本研究发现1 例母非Tp 试验阴性，但新生儿非Tp 试验阳性，故仍将其归入CS。纵观上述三个标准，均未将这种情况纳入考虑。

即使母孕期规范治疗也不能完全防止其所生新生儿发生CS[8]。相关研究发现314例CS新生儿母亲接受了一次或以上产前检查，43例孕妇（13.7%）在孕期接受了正规治疗但其新生儿仍发生了CS[8]。在本研究中有62例孕期或孕前规范治疗，但其所生新生儿仍有17 例发生CS。这可能与孕期复发或再感染未及时发现有关[17]。

因为母孕期梅毒感染病史的不确定性，新生儿CS常缺乏症状和体征，而且CS 延迟诊断或误诊可能出现严重后果，所以新生儿CS 诊断和治疗遵循安全第一的原则[18]。只有将三个标准结合起来，才能兼顾到安全第一原则。美国指南以Tp和非TP滴度作为主要的确诊或高度疑似诊断标准，以母孕期是否规范治疗作为疑似诊断标准，操作简单，临床实用性强。中国方案没有考虑母亲未接受规范治疗的因素，这些母亲所生新生儿有发生CS的风险。欧洲指南比较全面，但确诊只有暗视野显微镜、特殊染色或PCR核酸检测阳性，临床不易开展。本研究显示欧洲指南诊断出CS病例最多，更符合安全第一原则。所以在临床工作中，以欧洲指南为基础，结合多种标准综合判断诊断新生儿CS可能更加合理。临床上制定统一的CS 标准非常必要。