急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化危险因素的meta分析*

2021-02-26张海燕巩守平吕博强李雪田运泽陈黄韬富隆辉

西部医学 2021年2期

张海燕巩守平吕博强李雪田运泽陈黄韬富隆辉

(1.西安交通大学第二附属医院神经外科，陕西西安 710004；2.西安交通大学第二临床医学院，陕西西安 710004)

急性脑梗死是临床神经病学最常见的疾病之一，其发病率和死亡率高，严重危害人类健康[1]。时间窗内及时使用溶栓药物可以在脑损伤发生前恢复血流[2]，能改善临床结局，ECASS Ⅲ试验结果显示发病3～4.5小时内静脉使用重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)是治疗急性缺血性脑卒中的有效方法[3]，但是相关研究显示，在中国约有2%的急性脑梗死患者接受了溶栓治疗，这一比例低于欧洲国家[4]，溶栓后缺血区重新恢复血流灌注所致的出血性转化(HT)是原因之一，严重的出血性转化可导致病情急剧恶化，甚至死亡，一项荟萃分析结果显示静脉予以rt-PA后发生症状性出血转化的风险为2%～7%[5]，有关出血性转化危险因素的研究有很多，但结果存在差异，此篇文章对急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素行meta分析，以早期识别出血性转化的危险因素，降低溶栓风险，获得更好的预后。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型病例-对照研究、队列研究。

1.1.2 研究对象经临床症状、体征及影像学诊断为急性脑梗死患者；发病3-4.5小时内静脉予以rt—PA治疗；溶栓后经CT或MRI证实发生出血性转化。

1.1.3 暴露因素包含某研究因素的文献≥2篇，且不同文献对各项暴露因素的定义基本相似。

1.1.4 结局指标与静脉溶栓后发生出血性转化相关的危险因素或研究因素。

1.1.5 排除标准①相关研究的重复、个案报道、系统评价、动物实验、综述、meta分析；②无法获取全文，数据不完整、数据无法转换、计算有误的研究；③文献质量过低(NOS评分<5分)。

1.2 文献检索策略计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data、VIP数据库，搜集与急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化危险因素相关的队列研究或病例-对照研究，检索时限从2010年1月至2020年1月，此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：cerebral infarction、brain ischemia、brain infarction、tissue plasminogen activator、alteplase、hemorrhage、bleeding、cerebral hemorrhage、risk factors、etiology、causality、causes、pathogenesis等；中文检索词包括：脑梗死、缺血性卒中、缺血性脑卒中、组织型纤溶酶原激活物、rt-PA、静脉溶栓、阿替普酶、出血性转化、危险因素、预测因素、影响因素、相关因素、病因等。

1.3 文献筛选与资料提取由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、研究地区、发表时间。② 研究对象的基线特征，包括各组样本量、年龄。③ 各研究病例与对照、暴露与非暴露例数。④ 偏倚风险评价的关键要素。⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的风险偏倚评价由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，意见不统一时讨论解决。病例-对照研究和队列研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)[6]

1.5 统计学分析采用Rev Man 5.1软件进行meta分析。采用纳入研究因素的比值比(Odds ratio，OR)和相应的95%可信区间(Confidence interval，CI)作为效应量进行统计分析。①在统计分析之前，先进行异质性分析，采用2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合 I2定量判断异质性的大小，当P>0.1且I2<50%时，使用固定效应模型计算合并的OR及95%CI；当P<0.1且I2>50%,使用随机效应模型计算合并的OR及95%CI。②对合并的OR值及95%CI进行Z检验，若P>0.05，多个研究的合并统计量无统计学意义；若P<0.05，多个研究的合并统计量有统计学意义。③行敏感性分析。④对发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果通过数据库检索及其他资源途径共获得5341篇文献，根据纳入排除标准，最终共有32篇文献[7-38]纳入此次meta分析, 其中有1352例HT患者。

2.2 纳入文献基本特征与偏倚风险评价结果纳入研究基本特征，见表1；偏倚风险结果，见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 各种危险因素的meta分析结果

2.3.1 房颤 18项研究[8-9,11,14,16-17,19,21-23,25-26,28,30-31,36-38]表明了房颤与出血性转化的关系，各研究间存在异质性(2=42.02，I2=62%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，房颤是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素(OR=2.80，95%CI：2.13～3.67，P<0.05)，见图2。

图2 房颤与HT相关性的森林图

2.3.2 NIHSS评分 23项研究[7,11-17,19-22,24-25,27-30,32-36]表明了NIHSS评分与出血性转化的关系，各研究间存在异质性(2=108.63，I2=80%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，NIHSS评分是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素(OR=1.11，95%CI：1.08～1.14，P<0.05)，见图3。

图3 NIHSS评分与HT相关性的森林图

2.3.3 脑白质疏松 2项研究[23,26]表明了脑白质疏松与出血性转化的关系，两项研究无异质性(2=0.00，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，脑白质疏松是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素(OR=2.91，95%CI：1.68～5.02，P<0.05)，见图4。

图4 脑白质疏松与HT相关性的森林图

2.3.4 大面积脑梗死 4项研究[10,23,25-26]表明了大面积脑梗死与出血性转化的关系，各研究间存在异质性(2=7.84，I2=62%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，大面积脑梗死是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素(OR=4.50，95%CI：1.77～11.47，P<0.05)，见图5。

图5 大面积脑梗死与HT相关性的森林图

2.3.5 溶栓前血糖 6项研究[7,9,14,16,19,38]表明了溶栓前血糖与出血性转化的关系，各研究间无异质性(2=2.66，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，溶栓前血糖是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素(OR=3.44，95%CI：2.46～4.81，P<0.05)，见图6。

图6 溶栓前血糖与HT相关性的森林图

2.3.6 溶栓后收缩压 9项研究[7,9,12,14,17-19,25,32]表明了溶栓后收缩压与出血性转化的关系，各研究间存在异质性(2=36.64，I2=78%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，溶栓后收缩压是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素(OR=2.39，95%CI：1.44～3.96，P<0.05)，见图7。

图7 溶栓后收缩压与HT相关性的森林图

2.3.7 发病至溶栓时间 6项研究[8,11-12,14-16]表明了发病至溶栓时间与出血性转化的关系，各研究间存在异质性(2=65.37，I2=92%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，发病至溶栓时间是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的危险因素(OR=2.47，95%CI：1.24～4.91，P<0.05)，见图8。

图8 发病至溶栓时间分析的森林图

2.3.8 血尿酸 2项研究[15,29]表明了血尿酸与出血性转化的关系，两项研究无异质性(2=0.00，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，血尿酸是急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的保护因素(OR=0.99，95%CI：0.98～1.00，P<0.05)，见图9。

图9 血尿酸分析的森林图

2.4 敏感性分析对急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的8项研究因素分别用随机效应模型和固定效应模型计算，并比较结果，本研究纳入的研究因素合并后OR值均差别不大，说明本次研究的结果基本可靠，见表3。

表3 随机效应模型与固定效应模型结果比较

2.5 发表偏倚分析 Meta分析数量大于5的研究因素通过漏斗图分析其发表偏倚，整体分布略呈偏态，提示可能存在发表偏倚。以NIHSS评分危险因素为例，见图10。

图10 NIHSS评分的漏斗图

3 讨论

出血性转化是急性脑梗死静脉溶栓的并发症之一，会导致神经功能恶化，导致不良预后。因此，及早发现并处理出血性转化的危险因素，以提高治疗的安全性及有效性。本文通过meta分析的方法，对32篇相关文献进行分析，得出8项研究因素与急性脑梗死患者静脉溶栓后发生出血性转化相关，其中房颤、NIHSS评分、溶栓后收缩压、大面积脑梗死、脑白质疏松、溶栓前血糖、发病至溶栓时间等7项是其危险因素，血尿酸是其保护因素。

研究发现，溶栓前NIHSS评分越高，溶栓后出血性转化的发生率越高，当NIHSS评分≤4分时，7天内发生致命的出血性转化风险为0.9%，当NIHSS评分≥22分时，7天内发生致命的出血性转化风险为6.8%[5]，NIHSS评分>25分是4.5小时内rt-PA静脉溶栓的相对禁忌症[39]，NIHSS评分对溶栓前病情严重性评估及溶栓后监测具有重要意义，对于NIHSS评分过高的患者，应平衡利弊，慎重选择溶栓治疗。Michael Findler MD等研究认为，合并房颤与溶栓不良预后显著相关[40]，但在第三次国际卒中试验[IST3]中，合并房颤患者接受rt-PA治疗后显示出良好预后的趋势[41]，此次研究表明急性脑梗死合并房颤患者rt-PA静脉溶栓后发生出血性转化的风险是非房颤患者的2.54倍，对于急性脑梗死合并房颤患者，应在溶栓前充分评估病情，溶栓后严密监测病情变化，以减少并发症发生。梗死面积每上升一个水平(小面积-中等面积-大面积)，HT的风险增加约4倍[42]，其发生机制可能为，大面积脑梗死通常伴有严重的脑水肿，水肿压迫梗死区周围的脑组织毛细血管，造成血管内皮损伤和坏死，随着侧枝循环开放，溶栓后血流再灌注，梗死区周围容易发生出血[43]，因此对于大面积脑梗死患者，溶栓应慎用，并且动态复查颅脑CT或MRI，监测HT的发生。脑白质疏松(Leukoaraiosis,LA)增加了卒中的风险及卒中后死亡率[44-45]，Tobias Neumann-Haefelin,等研究结果提出[46-47]，LA是溶栓后发生出血性转化的危险因素，这与本次研究结果是一致的，LA与血小板高活化和高凝性有关，这可能使溶栓后的组织灌注复杂化。此外，LA可能与急性脑梗死患者溶栓后恢复期延迟及可塑性受损有关[48]。NINDS试验结果提示，在急性脑梗死发病3小时内静脉注射rt-PA,虽然增加了出血性转化的风险，但是3个月后的临床结局有所改善[49]，ECASSIII试验结果表明，静脉注射rt-PA对于卒中症状出现后3-4.5h内的患者依然是有效的[3]，NINDS也提出发病6小时内使用rt-PA也能改善临床结局[41]，本文纳入研究的患者均为发病4.5小时内，发现发病至溶栓时间与出血性转化相关，脑组织损伤与缺血缺氧时间联系密切，对于具有溶栓指征的急性脑梗死患者，应尽早启动溶栓治疗，最大限度地提高疗效。本研究发现尿酸水平是静脉溶栓的保护性因素，可能与尿酸清除缺血再灌注产生的大量自由基有关[50]，但尿酸的作用机制复杂，此次纳入研究相对较少，尿酸与静脉溶栓后出血性转化的关系还需开展深入的临床研究。

本系统评价还存在一定的局限性：① 本研究纳入的研究均为病例对照研究，部分研究样本量偏少，且大多数为中文文献、单中心研究，可能存在选择性偏倚。② 部分研究因素涉及的文献数量偏少，可能无法明确与急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后发生出血性转化的关系。③所纳入文献对出血性转化的诊断时间不一，可能是偏倚来源之一。④ 纳入的多篇文献并未提供详细的资料，如对血糖、溶栓后收缩压等数值或范围记录不完整，导致难以进行更亚组分析或明确异质性来源；故还需更多的多中心、大样本研究去明确急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后出血性转化的相关因素。