重组人血小板生成素对化疗后血小板减少症患者白细胞计数及炎性因子的影响

林晓燕，李葳，肖盈泽

血小板减少症往往会降低化疗药物剂量或延长化疗时间，甚至终止化疗，威胁其生命安全。目前用于治疗化疗后血小板减少症的促血小板生成药物主要有重组白细胞介素-11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)及血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕、罗米司亭等。近年已有报告显示，rhTPO治疗化疗后血小板减少症，可显著改善患者白细胞计数和炎性因子指标[1]。但目前此方面权威性报告较少，仍有大量学者致力于此点的探讨中。本研究观察重组人血小板生成素对化疗后血小板减少症患者白细胞计数及炎性因子的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019年4月-2020年11月三明市第一医院收治的血小板减少症患者60例临床资料，根据治疗用药不同分为观察组和对照组，各30例。观察组男16例，女14例；年龄20～68(45.32±1.32)岁；病程1.3～5(1.95±0.32)年；疾病类型：急性髓系白血病19例，急性淋巴细胞白血病11例。对照组男17例，女13例；年龄20～69(45.36±1.36)岁；病程1.2～5(1.98±0.36)年；疾病类型：急性髓系白血病18例，急性淋巴细胞白血病12例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者均符合《急性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》[2]中白血病判定标准；(2)化疗周期≥2周；(3)白细胞指标<70×109/L。排除标准：(1)存在潜在性出血倾向者；(2)肝肾功能不全者；(3)合并免疫性疾病、感染性疾病者；(4)合并其他肿瘤疾病者；(5)化疗周期<2周者。

1.3 治疗方法 对照组接受注射用重组人白细胞介素-11(上海中信国健药业股份有限公司生产，国药准字S20070002)每天1.5 mg皮下注射，血小板指标<30×109/L时则持续给药治疗2周；若血小板指标>50×109/L时则停药。

观察组接受重组人血小板生成素注射液(沈阳三生制药有限责任公司生产,国药准字S20050048)每天15 000 U皮下注射，血小板指标<30×109/L时则持续给药治疗2周；若血小板指标>50×109/L时则停药。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者入院时与治疗2 d、7 d、14 d时白细胞计数、炎性因子[白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-8(IL-8)]水平变化及血小板计数改善持续时间(血小板<50×109/L、恢复至>100×109/L和恢复至>70×109/L的持续时间。

抽取患者入院时与治疗2 d、7 d、14 d时空腹静脉血3 ml，用血常规仪测定白细胞指标，记录血小板计数<50×109/L持续时间，恢复至>100×109/L持续时间，恢复至>70×109/L持续时间。用酶联法测定其炎性因子指标。

2 结 果

2.1 各时点白细胞计数比较 2组患者入院时、治疗2 d时白细胞计数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d、14 d时，观察组白细胞计数均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者各时点白细胞计数比较

2.2 各时点炎性因子比较 2组患者入院时、治疗2 d时IL-4、IL-8水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d、14 d时，观察组IL-4、IL-8水平均低于同时点对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者各时点炎性因子比较

2.3 血小板计数改善持续时间 观察组血小板计数改善时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者血小板计数改善持续时间比较

3 讨 论

近年来临床大量使用新型抗肿瘤药物，使得肿瘤患者生活质量、总体生存期均有明显改善[3]。目前临床抗肿瘤的基本治疗方式仍然为化疗，但化疗也会诱发多种不良反应，较为常见的是骨髓抑制。严重的骨髓抑制会延后或中断治疗，进而干扰其整体生存状况[4]。化疗造成的骨髓抑制中，特别是相关性血小板降低治疗难度较大。化疗后血小板减少症是肿瘤化疗后常见血液学毒性反应之一，主要是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数下降，进而增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，严重时导致死亡。患者一旦出现化疗后血小板减少症，后续治疗可能会延迟或减低剂量，影响疗效以及患者的长期生存。然而，目前只有rhIL-11和rhTPO获得我国药品监督管理部门的审批，在我国上市应用。其中rhTPO采用基因工程技术，以原核或真核细胞为宿主进行分泌表达的全长糖基化蛋白类物质，具有内源性TPO相似的特异性升高血小板数。rhIL-11通过基因工程技术在大肠杆菌中通过DNA重组方法产生；可以刺激造血祖细胞的成熟分化，具有促进造血、抑制自身免疫、抗炎及保护黏膜上皮等作用。但已证实降低化疗药物剂量、延迟化疗等方式可降低病灶对化疗的反应，生存率低[5]。

化疗治疗中较为常见且必然的一种并发症为骨髓抑制，可导致血小板计数下降，显著加大出血相关并发症发生危险性，治疗规范性和治疗进程均受到影响，导致疗效降低[6]。IL-11为骨髓基质细胞分泌的一种细胞因子，相较于内源性白细胞介素，其生理作用具有一定相似性，对造血功能有多项刺激作用[7-8]。rhIL-11属于近年临床治疗血小板减少症的常用药物。研究显示，rhIL-11在造血巨核祖细胞和干细胞增殖的各个时期均可发挥效果，并对巨核细胞分化和成熟有促进作用，增加血小板数量，此外，rhIL-11还可提升血小板功能[9-10]。但因近年临床应用rhIL-11的范围逐步广泛，实践后也发现rhIL-11的缺陷，其不良反应较高，如恶心呕吐、乏力、头痛、水钠潴留等[11]。此外，rhIL-11应用后心脏相关不良反应较为明显，如心源性晕厥、心律失常等。老年患者，尤其有心脏病史者应慎用，这限制了其临床应用范围。有研究发现rhIL-11会增加中老年患者心房颤动的发生率，且呈年龄依赖性，40岁以上有可能发生心房扑动，65岁以上心房颤动发病率升高。有研究表明，既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，应慎重使用rhIL-11。临床实际工作中发现，rhIL-11见效时间长，通常需2周方能起效，针对难治性急性白血病化疗治疗后血小板降低或多次输注血小板治疗无效者，其效果不佳[12]。

rhTPO为血小板刺激因子，其生理作用和化学结构与内源性血小板生成素具有一定相似性，且特异性较高。体外实验证实，rhTPO参与巨核细胞的分裂、成熟、分化、增殖，并对血小板指标有特异性增高作用[13]。同时，有报道显示，rhTPO可与粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、干细胞因子、IL-11有协同效果，有利于快速恢复血小板指标，且保持高水平[14-15]。本研究结果显示，治疗7 d、14 d时，观察组白细胞计数均高于对照组，IL-4、IL-8水平均低于同时点对照组，差异均有统计学意义。观察组血小板计数改善时间均短于对照组。这与以往报道结果相符，表明rhTPO治疗化疗后血小板减少症，对其炎性因子水平、白细胞计数改善效果良好，且此药物在增高血小板指标上见效速度更快[16]。有关rhTPO治疗的不良反应，多见乏力、肌肉酸痛、发热等，但本研究因样本量、研讨时间等多因素局限，未探讨到药物治疗安全性，条件成熟可重点讨论此点。rhTPO使用时应注意如下事项：化疗后6～24 h开始使用；使用过程中应定期检查血常规，通常应隔天1次，用药期间密切注意外周血小板变化，血小板达到所需指标时，应及时停药；在用药前、用药中及用药后的随访中，应监测包括血小板和外周血涂片在内的血常规情况；合并感染的患者使用本药品前，需要先控制感染后再使用。

综上所述，重组人血小板生成素对化疗后血小板减少症患者白细胞计数提升具有积极影响，可显著降低炎性因子水平，且效率较高，值得临床推广应用。