还原型谷胱甘肽联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床效果及对炎性因子水平与肝功能的影响

刘逢仁，池宏亮，陈江平

乙肝肝硬化是乙肝进行性发展所出现的严重症状之一，是由乙肝病毒长期感染，造成肝脏反复损伤，致使肝脏纤维化、肝硬化。乙肝肝硬化会使患者出现乏力、食欲不振、恶心、腹胀不适、上腹腔痛、腹泻等症状，严重影响患者日常生活，缩短其生存周期。因此，及时采取有效的治疗措施具有必要性，对于此症，临床多根据患者特殊病因开展积极治疗措施，以改善肝功能与抗肝纤维化为目标，并积极预防并发症[1]。定期规范化治疗，能有效控制和稳定乙肝肝硬化，延缓肝硬化进程，且有助于保肝，促进患者肝功能恢复。临床治疗乙肝肝硬化通常采用药物进行，恩替卡韦是临床常见的一种治疗乙肝肝硬化药物，具有一定治疗效果[2]。但单一给药治疗效果存在局限性，因此，在该药基础上联合使用相应药物成为临床常见治疗方式。还原型谷胱甘肽(GSH)具有解毒、保肝、抗氧化的作用，广泛存在于正常机体细胞中[3]。本研究观察GSH联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床效果及对患者炎性因子水平与肝功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性分析，根据治疗方式不同分为观察组43例和对照组42例，临床资料来源于2017年10月-2019年10月福建医科大学附属闽东医院收治的85例乙肝肝硬化患者。其中，观察组男27例，女16例；年龄32～70(51.12±2.36)岁；病程2～8(5.17±1.23)年。对照组男29例，女13例；年龄33～69(51.36±2.16)岁；病程1～10(5.68±1.48)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)根据《慢性乙型肝炎防治指南2015版》相关内容进行诊断，均为乙肝肝硬化确诊患者，乙肝五项中的表面抗原为阳性，HBV-DNA检查有病毒复制，门静脉内径≥1.3 cm，脾脏厚度>4.0 cm，肝功能异常，存在乏力、尿色加深、食欲不振、消化不良等症状；(2)参与本研究前未接受任何治疗。排除标准：(1)合并脂肪肝、酒精肝等其他肝脏疾病者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)存在意识障碍、精神疾病者；(4)临床资料不完整者。

1.3 治疗方法 2组均予常规治疗，包括营养支持、抗感染、利尿、纠正水电解质紊乱等。在此基础上，对照组给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20100019)0.5 mg口服，每天1次。观察组在对照组基础上加用注射用谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司生产，国药准字H20031265)1.2 g，以注射用水溶解后加入生理盐水或5%葡萄糖注射液100 ml或250～500 ml中静脉滴注，每天1次。2组均连续治疗30 d。

1.4 观察指标 比较2组治疗效果，评定标准参考赵建锋等[4]的研究；治疗前后炎性因子[白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]水平、肝纤维化指标[Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)]、肝功能指标[总胆红素(TBil)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)]；不良反应(上呼吸道感染、腹痛、恶心呕吐、头晕头痛)发生情况。

其中炎性因子水平采用酶联免疫吸附测定；肝功能指标使用全自动生化分析仪测定；肝纤维化指标采用放射免疫法测定。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 治疗30 d，观察组总有效率为93.02%，高于对照组的73.81%，差异有统计学意义(χ2=5.701，P=0.017)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 炎性因子水平比较 治疗前，2组患者IL-6、hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后，2组IL-6、hs-CRP水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后炎性因子水平比较

2.3 肝功能指标比较 治疗前，2组患者ALT、AST、TBil水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后，2组ALT、AST、TBil水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后肝功能指标比较

2.4 肝纤维化指标比较 治疗前，2组患者HA、LN、ⅣC、PCⅢ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后，2组HA、LN、ⅣC、PCⅢ水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组治疗前后肝纤维化指标比较

2.5 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为2.32%，低于对照组的19.04%，差异有统计学意义(χ2=6.276，P=0.015)。见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

肝硬化是慢性乙型肝炎患者最常见的并发症之一，随着病情的进展，会逐渐发展为肝硬化失代偿期，患者多出现感染、腹水、血小板减少等严重症状，极易导致患者死亡[5]。乙肝肝硬化是由乙肝病毒入侵人体细胞后，造成人体免疫系统反应，导致血清炎性因子水平升高，免疫系统在抗击乙肝病毒过程中损伤肝细胞，破坏肝组织，导致肝纤维化进程加重，大量纤维间隔分隔，对肝小叶造成破坏，引起小叶结构紊乱，该时期患者以静脉高压、食管静脉曲张为主要临床表现，随着肝纤维化不断发展，最终引起肝硬化。

肝脏代偿功能较强，乙肝发病早期属于代偿期，该时期患者症状轻微，以疲乏等为主，症状不显著，随着乙肝病情发展，患者进入失代偿期，即晚期，临床症状逐渐明显，出现消化道出血、继发感染、肝性脑病、腹水等严重并发症，增加肝细胞恶性病变发病率，威胁患者生命安全。而在早期肝硬化时期，患者肝脏受到实质性且广泛的破坏，在纤维增生影响下，出现肝细胞团，并出现不同程度的再生及假小叶形成，加快肝硬化发展速度。肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段，是一种影响慢性肝病预后的重要因素[6]。肝纤维化指标中，Ⅲ型胶原主要对其Ⅲ型胶原的合成进行相关反映，其血清中的含量与患者肝纤程度具有一致性，且与血清γ-球蛋白水平之间具有一定关系，若患者器官发生纤维化，则其Ⅲ型胶原水平也会有所提升。ⅣC则是构成基底膜的主要成分，可反映其基底膜胶原的更新率，若含量增高，则可对其肝纤维过程进行灵敏的反映。LN属于一种特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度具有正相关的关系。

临床在治疗肝硬化过程中注重抗肝纤维化。同时，由于乙肝肝硬化无法治愈，临床针对肝病，通常以抗病毒、保肝护肝、调节免疫等综合性治疗为主，以达到控制和稳定病情，减轻肝脏受损程度。在常规治疗基础上，使用针对性药物，能提高乙肝肝硬化治疗效果。目前，恩替卡韦在临床应用中较为常见，该药属于鸟嘌呤核苷类似物，其主要成分恩替卡韦对乙肝病毒多聚酶具有抑制作用，进而抑制乙肝病毒，从而起到治疗乙肝的作用，同时，恩替卡韦能抑制乙肝病毒DNA合成，进一步阻止乙肝病毒发展，降低其对免疫系统的刺激，缓解肝脏受损[7-8]。GSH是一种三肽类化合物，含有巯基，其能激活巯基酶，促使氧化还原系统活化，增强解毒效果；同时，该药具有促进碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢的作用，达到调节细胞代谢过程的目的，对改善患者免疫功能作用显著[9-11]。故采用GSH治疗乙肝肝硬化对消除乙肝病毒具有相应作用，且能促进肝脏细胞代谢，提高患者免疫能力，利于肝功能恢复。GSH与恩替卡韦联合使用，在抑制乙肝病毒复制，消除病毒的同时，提升患者机体免疫力，促使其肝功能恢复；除此之外，两种药物均具有缓解肝纤维化的作用，联合使用能有效改善患者肝纤维化状况。

本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率高于对照组；治疗后，2组IL-6、hs-CRP水平，TBil、AST、ALT水平及PCⅢ、ⅣC、HA、LN水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组；观察组不良反应总发生率低于对照组。这与宋燕等[12]研究结果一致，进一步说明GSH联合恩替卡韦应用效果显著。

综上所述，GSH联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床效果肯定，可显著降低患者炎性指标，改善和降低肝功能与肝纤维化指标，且药物安全性高，值得临床推广应用。