乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果

雷霆，闵军，陈亮

重症肺炎是呼吸系统危急重症，由普通肺炎或急性肺炎持续进展加重，导致肺组织明显损伤而引发。老年人是主要发病人群，大多免疫力低下、合并基础疾病，病情进展迅速，可引发全身炎性反应，并发严重并发症，如呼吸衰竭、心力衰竭等，是临床死亡的重要病因之一。临床对该疾病的治疗极为重视，治疗的关键在抑制炎性反应、保护肺功能、控制并发症[1]。常规治疗采用抗感染、抗休克、祛痰、解痉等对症治疗，效果不一，部分患者在控制病原菌所致全身炎性反应及氧化应激反应的效果不佳，需要进一步联合药物治疗[2]。乌司他丁为广谱蛋白酶抑制剂，从人尿液中提取而来，能够控制蛋白水解酶活性、抑制炎性介质释放、清除氧自由基等作用，在多种感染性疾病的治疗中均获得了良好效果[3]。本研究进一步观察乌司他丁治疗重症肺炎的临床效功，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月-2020年5月厦门大学附属福州市第二医院收治的重症肺炎患者120例为研究对象，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组60例。观察组男34例，女26例；年龄36～87(62.49±11.35)岁；病程1～5(3.18±1.27)d，APACHEⅡ评分(21.27±4.81)分。对照组男33例，女27例；年龄35～89(62.58±11.45)岁；病程1～5(3.31±1.40)d；APACHEⅡ评分(21.35±4.64)分。2组患者年龄、性别、病程、APACHEⅡ评分等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者均符合中华医学会呼吸病学分会制定的《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[4]中重症肺炎诊断标准，入院6个月内无肺炎病史；(2)胸部X线显示双肺斑片状炎性阴影；(3)呼吸频率>30次/min；(4)氧合指数(PaO2/FiO2)<250 mmHg；(5)需要行机械通气治疗；(6)可伴有意识障碍、尿量减少、血尿素氮升高等；(7)年龄25～90岁。

排除标准：(1)合并其他肺部疾病患者；(2)其他疾病继发肺炎患者；(3)合并多个重要脏器功能异常患者；(4)血液系统疾病患者；(5)免疫系统疾病患者；(6)其他疾病所致全身炎性反应性疾病患者；(7)恶性肿瘤患者；(8)对研究使用药物过敏者。

1.3 治疗方法 对照组采取常规治疗，根据药敏试验结果使用敏感性抗生素抗感染治疗，合并感染性休克者使用血管收缩剂与糖皮质激素治疗，呼吸困难者视情况给予机械通气，并积极治疗原发病，对症给予祛痰、止咳、补液、营养支持等治疗。在此基础上，观察组加用注射用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990134)20万U加入生理盐水50 ml中持续静脉泵注1 h，每天2次[5]。2组均治疗10 d后评价疗效。

1.4 观察指标 (1)治疗总有效率；(2)治疗前后检测各项炎性因子指标，包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)，空腹采集静脉血5 ml，经离心后取上清液，使用酶联免疫吸附法测定；(3)治疗前后检测血气分析各指标，包括PaO2、SaO2、PaCO2、PaO2/FiO2，取动脉血5 ml，采用血气分析仪测定；(4)治疗前后检测氧化应激反应指标，包括丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、总抗氧化能力(TAO)、超氧化物歧化酶(SOD)，采用全自动生化分析仪，使用硫代巴比妥比色法测定MDA，黄嘌呤氧化法测定SOD，DTNB直接显色法测定GSH，化学比色法测定TAO。

1.5 疗效评定标准[6]显效：呼吸道及全身症状均基本消失，肺部听诊无湿啰音，血生化及血气分析均恢复正常，胸部X线片显示肺部炎性阴影完全消失；有效：呼吸道及全身症状明显减轻，肺部听诊有少量湿啰音，血生化及血气分析明显好转，胸部X线片显示肺部炎性阴影部分消失；无效：呼吸道及全身症状无明显改善，甚至出现新的并发症，肺部弥漫湿啰音，血生化及血气分析无好转，胸部X线片显示肺部炎性阴影无减少。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗10 d，观察组总有效率为95.00%，高于对照组的80.00%(χ2=6.171，P=0.013)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 炎性因子水平比较 治疗前，2组患者各项炎性因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗10 d后，2组CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均较治疗前降低，且观察组水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后炎性因子水平比较

2.3 血气分析指标比较 治疗前，2组患者血气分析指标(PaO2、SaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗10 d后，2组PaO2、SaO2、PaO2/FiO2均较治疗前升高，PaCO2较治疗前下降(P<0.01)，且观察组上述指标变化幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血气分析指标比较

2.4 氧化应激指标比较 治疗前，2组患者各项氧化应激指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗10 d后，2组MDA水平较治疗前降低，GSH、TAO、SOD水平均较治疗前升高(P<0.01)，且观察组上述指标变化幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者治疗前后氧化应激指标比较

3 讨 论

重症肺炎是一种ICU常见危急重症，病情严重，病情进展迅速，若未得到及时有效的治疗，可引发严重并发症，容易进展为呼吸衰竭，预后较差，病死率较高。本病表现为进行性加重的喘息，伴有咳嗽、咯痰、高热、寒战等上呼吸道及全身症状，早期痰液呈白色泡沫痰，1～2 d后痰液呈铁锈色，甚至变为黏稠脓性痰或纯脓性痰，患者自觉胸部呈针刺样或刀割样剧烈疼痛，呼吸和咳嗽时疼痛加重，严重者呼吸困难，出现低氧血症[7]。

本病的发病机制复杂，细菌、病毒、支原体感染等是疾病发病的主要原因，当病原体感染支气管、肺实质后可刺激机体释放大量炎性因子及氧自由基，造成肺部炎性反应的爆发，严重损伤肺组织，进而影响全身各个器官及组织[8]。因此，抗感染治疗是重症肺炎基础治疗手段，并辅助对症治疗、机械通气治疗等，以期抑制炎性反应，促进病情好转[6]。但单纯抗生素抗感染、抗炎效果有限，治疗周期长，且部分患者可因抗生素耐药性或不良反应导致疗效欠佳，若未能及时控制炎性反应，严重时可危及患者生命安全[9]。因此，临床需要进一步联合抗炎药物治疗。

乌司他丁是一种人体内源性糖蛋白类抗炎物质，由肝脏分泌，对多种蛋白酶具有抑制作用，同时可阻断TNF-α、IL-6等炎性因子的释放途径，抑制炎性因子的大量释放，防止白细胞过度激活，阻断全身炎性反应机制，减少肺组织炎性损伤[10]；还可抑制中性粒细胞外氧自由基的释放，增强抗氧化作用，清除氧自由基，保护肺组织细胞，减轻受损程度；此外，还有增强免疫功能的作用，提高机体抗病能力，保护机体组织器官，抑制重症肺炎相关严重并发症的发生[11]。因此，外源性补充乌司他丁能发挥良好的抗炎、抗氧化、调节免疫等作用，阻断重症肺炎的全身炎性反应进程，促进病情的快速改善[12]。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率为95.00%，高于对照组的80.00%(P<0.05)；观察组治疗后CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均明显低于对照组(P<0.01)；观察组治疗后PaO2、SaO2、PaO2/FiO2明显高于对照组，而PaCO2明显低于对照组(P<0.01)；观察组治疗后MDA明显低于对照组，而GSH、SOD、TAO明显高于对照组(P<0.01)。进一步证实乌司他丁能有效降低肺组织损伤，提高肺顺应性和PaO2/FiO2，改善呼吸功能。TNF-α是重要的炎性介质，由机体大量内毒素分泌，可介导炎性因子的释放，并激活自由基和蛋白酶，破坏血管内皮[13]。而乌司他丁可抑制炎性介质过度释放，阻断炎性反应的级联反应，增加肺泡表面活性物质的合成，减轻肺损伤，保护肺呼吸功能。

病理研究显示，剧烈的炎性反应可导致机体抗氧化机制紊乱，炎性介质直接损伤机体组织器官，而受损器官可释放大量活性氧自由基，进而生成大量氧化代谢产物[14]。MDA是一种常见氧化代谢产物，可间接反映细胞受损程度。SOD是氧自由基清除剂，能够抑制细胞的氧化损伤。TAO能反映机体总抗氧化状态[15]。因此，重症肺炎所致的全身炎性反应状态可刺激机体氧化应激系统失衡，释放大量氧自由基，生成大量过氧化产物，不断消耗GSH、SOD、TAO等抗氧化物质，而乌司他丁通过抑制氧自由基的释放，达到对抗氧化应激反应的效果[10]。

综上所述，常规药物治疗基础上给予乌司他丁治疗重症肺炎的效果确切，能辅助产生良好抗炎、抗氧化应激反应的作用，达到减轻肺组织损伤，保护肺功能，加快PaO2/FiO2的改善，纠正低氧血症的效果，从而促进病情的好转，改善预后，值得临床推广应用。