美罗培南不同输注方式治疗感染性疾病的Meta分析

范玉香

美罗培南属碳青霉烯类抗生素，抗菌广谱，作用强效，广泛适用于治疗多种感染性疾病，尤其是注射用美罗培南，在临床治疗重症感染、多重感染方面发挥了重要作用[1]。美罗培南的药效具有时间依赖性特点，基于PK-PD模型理论，缩短给药间隔、增加给药频次或延长给药时间可以更好地发挥其抗菌活性，提高疗效[2]。但临床研究关于注射用美罗培南延长或持续静脉滴注(以下简称静滴)治疗感染性疾病的治愈率、安全性与耐药等情况的报道结果存在差异。本研究收集相关对照试验，系统评价和分析美罗培南延长或持续静滴与常规静滴治疗感染性疾病的疗效和安全性，旨在为临床循证提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方、CBM等电子文献数据库，广泛收集美罗培南延长静滴或持续静滴与常规静滴治疗感染性疾病的文献。检索时间：2018年1月-2020年4月；中文检索词：“感染”“美罗培南”“延长静滴”“持续静滴”；英文检索词：“Infection”“meropenem”“prolonged intravenous drip”“continuous intravenous drip”。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验的文献；(2)研究对象为严重感染性疾病的患者，诊断符合美国感染病学会相关标准[3]；(3)美罗培南静滴或联合其他药物抗感染，试验组美罗培南延长静滴(单次给药时间≥2 h)或持续静滴(连续24 h静脉泵入)，对照组美罗培南常规静滴(单次给药时间<2 h)，2组余治疗措施一致；(4)以临床有效率和不良反应率为主要结局指标。排除标准：(1)半随机、非随机或观察性研究；(2)重复发表的文献；(3)2组其他治疗方法不一致，影响疗效评估；(4)结局指标与研究无关或信息不足；(5)患者合并肿瘤病史、严重脏器功能障碍、研究用药过敏或耐药。

1.3 文献筛选与质量评价 依据上述标准对文献进行筛选，筛选工作由2名研究员独立完成。先阅读文献题目与摘要进行初筛，再全文阅读初筛通过的文献进行复筛，选定可纳入的文献。提取文献研究类型、病例基线特征、具体干预措施、效果评价指标等信息，分别以Cochrane偏倚风险评估工具和改良Jadad量表评价文献偏倚风险及质量，研究排除C级(Jadad≤3分)质量文献。汇总2名研究员的筛选结果，以一致结论为最终确定纳入的文献。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.2软件，效应指标以加权均数差和比值比表示，异质性检验采用χ2检验，检验水准α=0.1，P>0.05采用固定效应模式分析，P≤0.05采用随机效应模式分析，效应比较采用Z检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 文献检索与质量评价结果 初筛获取文献37篇，通过筛选剔除，最终纳入文献6篇，所纳入文献基本特征见表1，纳入的文献质量评价见表2。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献质量评价

2.2 临床有效率Meta分析结果 6篇文献报道了临床疗效，采用固定效应模式分析，美罗培南持续或延长静滴治疗感染性疾病的临床有效率高于常规静滴，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 美罗培南延长或持续静滴与常规静滴疗效比较

2.3 细菌清除率Meta分析结果 3篇文献报道了细菌清除率，采用固定效应模式分析，美罗培南延长或持续静滴治疗感染性疾病，细菌清除率高于常规静滴，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 美罗培南延长或持续静滴与常规静滴细菌清除率比较

2.4 不良反应发生率Meta分析 4篇文献报道了不良反应发生率，采用随机效应模式分析，美罗培南延长或持续静滴不良反应发生率与常规静滴比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 美罗培南延长或持续静滴与常规静滴不良反应发生率比较

2.5 生存率Meta分析 4篇文献报道了生存率，采用随机效应模式分析，美罗培南延长或持续静滴患者生存率与常规静滴无统计学差异(P>0.05)。见表6。

表6 美罗培南延长或持续静滴与常规静滴患者生存率比较

3 讨 论

目前，抗菌药物的临床使用存在药品用量大、不恰当用药形式严峻、细菌耐药性突出等问题，是造成感染性疾病患者住院时间延长、病死率增加的重要原因[9]。故在合理用药的前提下探索新的给药方案，保证治疗安全的同时提高抗感染疗效，具有现实意义。

美罗培南主要通过共价键与青霉素蛋白结合抑制细胞壁合成来发挥抗菌效果，是典型的时间依赖性抗菌药物。通过缩短给药间隔，延长给药时间或持续给药，可以增加患者体内美罗培南药物浓度高于最小抑制浓度(MIC)的时间，从而有效延长药品发挥抗菌活性的时间，进而提高临床效果[10]。本研究纳入6篇高质量文献，对美罗培南延长或持续静滴治疗感染性疾病的疗效进行调研，经Meta分析示，美罗培南延长或持续静滴治疗感染性疾病的临床有效率、细菌清除率均高于常规静滴，验证了美罗培南时间依赖性抗菌药物的药理特点。有研究基于蒙特卡洛模型证实，美罗培南游离药物浓度超过MIC的时间(fT>MIC)≥60%可实现最大杀菌效应，临床可通过增加给药频次、延长输注时间的方式来延长fT>MIC，以实现效果最大化。另外，根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，适当延长碳青霉烯类抗生素滴注时间使T>MIC延长，可以提升敏感度下降菌株的治疗效果。不良反应方面，Meta分析示延长或持续静滴用药与常规静滴差异无统计学意义。有研究指出，增加单位时间内美罗培南的给药浓度，会增加不良事件发生风险，适当延长给药时间，则不会造成明显的不良反应加重[11]。但其具体机制尚有待明确。

综上所述，美罗培南延长或持续静滴治疗感染性疾病的临床疗效优于常规静滴，且不明显增加不良反应，应用可行、安全。但本研究纳入的样本较少，可能存在检验效能不足等问题，尚有待扩大样本量，开展更高质量的研究，以进一步验证和充实研究结论。