经尿道膀胱肿瘤电切术后吉西他滨膀胱热灌注化疗老年浅表性膀胱癌疗效与安全性研究

强永春，李 佳

(延安大学咸阳医院泌尿外科，陕西 咸阳 712000)

浅表性膀胱癌即指从TaG1至T1G3的全部肿瘤，包含Tis原位癌。在新发膀胱癌患者中，约75.00%～85.00%属于浅表性膀胱癌[1]。老年浅表性膀胱癌患者通常器官储备功能欠佳、伴有多种慢性疾病，手术风险及围术期死亡风险较高[2]。经尿道膀胱肿瘤电切除术(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)具有微创、痛苦小、术后恢复快等特点，能有效提升患者手术耐受性，预防肿瘤细胞向腹腔转移[3]。但浅表性膀胱癌复发率较高，术后还需给予辅助化疗，以消灭残余肿瘤细胞[4]。吉西他滨是临床常用抗肿瘤药物，其可作用于处于DNA合成期的肿瘤细胞，抑制细胞复制，从而发挥杀灭肿瘤细胞作用[5]。膀胱热灌注化疗是近年来临床上兴起的一种增强化疗药物作用的有效手段，其通过高热效应，增加化疗药物热力动力学效应，实现热疗与化疗的融合，从而强化临床治疗效果[6]。为探讨在浅表性膀胱癌患者TURBT后吉西他滨膀胱热灌注化疗的应用效果与安全性，现对本院82例浅表性膀胱癌患者展开研究，现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择我院2018年1年至2019年6月我院收治的82例老年浅表性膀胱癌患者，根据随机摸球法分成对照组与观察组，每组41例。病例纳入标准：①经病理学检查确诊为浅表性膀胱癌；②年龄≥60岁；③具有手术治疗指征；④能积极配合研究；⑤患者、家属均了解且知情本次研究，并经医院医学伦理委员会批准。排除标准：①伴有尿路肿瘤、尿路感染等泌尿系统疾病者；②合并与本研究无关危急重症者，如：急性心脑血管疾病、胃癌、全身感染等；③基础疾病控制不佳者，如：糖尿病、高血压等；④对研究药物过敏者；⑤精神疾病者。对照组：男23例，女18例；年龄60～79岁，平均(69.85±3.29)岁；病理学分级：G1级、G2级、G3级分别为11例、14例、16例。观察组：男22例，女19例；年龄60～80岁，平均(69.87±3.31)岁；病理学分级：G1级、G2级、G3级分别为10例、15例、16例。两组一般资料比较均无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均给予TURBT治疗：选择截石位，全麻条件下，常规实施消毒、铺巾操作。将电切镜置入，明确病灶位置、数目、大小等基础状况，通过0.9%氯化钠溶液进行反复灌洗，以维持视野清晰。沿肿瘤表面切除病灶一直到基底层，电凝基底周边异常血管与出血点，复查肿瘤位置，止血退镜。观察组予以吉西他滨膀胱热灌注化疗：将吉西他滨(国药准字H20163144)1000 mg加入到氯化钠溶液500 ml中混匀后，置入恒温箱内，50 ℃条件下加热10～15 min。取平卧位，常规消毒会阴部位，留置导尿管，将膀胱尿液排净，连接尿管与体腔灌注导管，而后连接热灌注设备进水与中孔、出水位置与侧孔，以患者感觉到尿意为最佳，输出稳定调整为45 ℃，循环灌注速度控制为300 ml/min。灌注过程中，应根据患者实际情况，及时调整灌注温度与速率，液体温度控制为42～44 ℃，治疗时间为1 h。每周治疗1次。对照组施以吡柔比星膀胱热灌注化疗：将吡柔比星(国药准字H20045982)30 mg与氯化钠溶液500 ml充分融合后，放于恒温箱中，在50 ℃条件下加热10～15 min。灌注方法与观察组一致。两组治疗均在术后6 h开展灌注化疗，连续治疗1年。

1.3 观察指标 ①观察两组治疗效果：疗效判定标准[7]：治疗1年后，病灶全部消失即为完全缓解(CR)，病灶缩小>30%即为部分缓解(PR)，病灶缩小≤30%且增加<20%即为稳定(SD)，病灶增加>20%即为病情恶化(PD)。治疗总有效率=CR率+PR率+SD率。②观察两组不同时期肿瘤标志物水平：收集患者治疗前、治疗后6个月5 ml清晨空腹静脉血，在3000 r/min条件下行离心操作约10 min，取上清液放于-80 ℃环境下保存备用;根据酶联免疫吸附法，检测血管内皮生长因子(VEGF)、重组人Dickkopf相关蛋白1(DKK1)水平。③观察两组不同时期相关因子水平：参照观察指标②取血、离心、血清分离方法，通过酶联免疫吸附法，检测可溶性血管细胞黏附分子1(sVCAM-1)、可溶性细胞间黏附因子1(sICAM-1)水平。④统计两组不良反应发生率。⑤统计两组术后0.5、1年复发率。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 两组间总有效率相比，观察组高于对照组(χ2=4.931，P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组不同时期肿瘤标志物水平比较 治疗前两组VEGF、DKK1相比，均无统计学差异(均P>0.05)，治疗后，两组以上指标比，观察组低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较(μg/ml)

2.3 两组不同时期相关因子水平比较 治疗前两组sVCAM-1、sICAM-1比较均无统计学差异(均P>0.05)，治疗后，两组上述指标比较观察组低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组相关因子水平比较(ng/L)

2.4 两组不良反应发生率比较 两组不良反应总发生率比较观察组低于对照组(χ2=3.998,P<0.05)，见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[例(%)]

2.5 两组术后复发率比较 术后0.5年，两组复发率比较无统计学差异(P>0.05)，术后1年观察组复发率低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组术后复发率比较[例(%)]

3 讨 论

膀胱癌是一种发源于膀胱黏膜的肿瘤，属于十大常见恶性肿瘤之一。由于该病具有高发病率与复发率，临床治疗难度较高[8]。TURBT为治疗浅表性膀胱癌的有效、首选手段，其具有疗效明显、创伤小、术后恢复快等优势，因此，受到诸多医生及患者青睐。但浅表性膀胱癌的多病灶、多中心性生成，约10.00%～20.00%患者术后会出现复发现象，并发展为浸润性癌症[9-10]。而术后给予患者化疗，可抑制、杀死TURBT术后遗留细胞，预防复发，从而促进患者预后的改善[11]。

吉西他滨属于脱氧胞苷类似物，可特异性、强效地抑制细胞周期，抵达细胞后整合RNA、DNA，杀死S期细胞，抑制细胞从G1期朝S期转变[12]。吉西他滨通过间接或直接作用于细胞中脱氧胞苷脱氨基酶，促使其活性下降，从而发挥抑癌、抗癌作用。该药分子量较高，难以被正常膀胱黏膜所吸收，且其能快速被体外循环清除，从而促使其毒副反应发生风险明显下降。相较于吡柔比星，吉西他滨的溶脂性更佳，易抵达肿瘤细胞，便于细胞吸收，并可在一定程度上降低不良反应发生风险[13]。采用膀胱热灌注给药方式予以吉西他滨治疗，可明显增加病灶部位药物浓度，提高药物吸收率。且热疗可诱导细胞中代谢出现改变，造成癌细胞损伤，从而加快癌细胞较快凋亡。除此之外，热灌注还可激活机体免疫应答，模拟发热，诱导热休克蛋白合成，增加树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞活性，从而促进抗肿瘤免疫应答形成。经吉西他滨膀胱内热灌注治疗，可对膀胱癌细胞产生直接杀伤作用，并能提高药物抑癌作用效果；同时，配以循环灌注，能有效消灭残留肿瘤细胞，提升临床治疗有效性[14-16]。本研究中，观察组治疗总有效率高于对照组，提示吉西他滨膀胱热灌注化疗的作用效果较为理想。

VEGF、DKK1是临床鉴别膀胱癌的常用肿瘤标志物，两者均能有效反映患者肿瘤恶化程度。通过以上两项指标的检测，有助于患者肿瘤细胞杀伤效果、癌细胞活力的评价。sVCAM-1、sICAM-1均为黏附分子免疫球蛋白家族成员，两者均参与、调节正常生理功能，其在肿瘤、炎性反应发生过程中均具有重要作用。相关研究[17]表明，sVCAM-1、sICAM-1均属于肿瘤抗原，其于机体免疫应答反应中均具有呈递作用。通常与正常健康者相比，恶性肿瘤患者机体sVCAM-1、sICAM-1含量明显较高。本研究中，观察组治疗后VEGF、DKK1及sVCAM-1、sICAM-1水平和对照组相比，均显著较低，表示吉西他滨膀胱热灌注化疗能有效降低患者肿瘤恶性程度与肿瘤活性。

郭学敬等[18]对90例老年浅表性膀胱癌患者展开研究结果显示：吉西他滨组不良反应总发生率(42.2%)与吡柔比星(97.8%)相比显著降低。本研究中，观察组不良反应总发生率(9.76%)明显低于对照组的(26.83%)。以上研究均证实吉西他滨应用的安全性较为理想。但本研究与上述研究结果，差异性较大，这主要是由于患者临床治疗期间，本科室医务人员考虑到化疗可能会带来的不良反应，并提前做好相关干预工作，从而明显降低了不良反应发生率。通过对两组术后复发率相比，发现观察组术后1年复发率低于对照组，可见吉西他滨膀胱热灌注化疗的长期作用效果较为显著。

综上所述，在老年浅表性膀胱癌患者治疗中吉西他滨膀胱热灌注化疗的应用，可强化临床治疗效果，有效控制患者肿瘤恶化进程，减少不良反应的发生，并能降低术后复发率。