吡格列酮二甲双胍对多囊卵巢综合征不孕患者糖脂代谢及妊娠率的影响

胡瑞杰,宋民喜,徐 琳,彭慧霞

(1.西安市人民医院 西安市第四医院,陕西 西安 710004；2.西安交通大学第二附属医院，陕西 西安 710004)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是青春期及育龄期女性最常见的内分泌及代谢异常综合征。该疾病病因尚不明确，个体之间存在较大差异，容易合并月经紊乱、胰岛素抵抗(Insulin Resistant，IR)、不孕和代谢紊乱[1-2]。在无排卵性不孕患者中PCOS的发病率可高达30%～60%[3]。近年越来越多的研究表明高胰岛素血症(Hyperinsulinemia,HI)及IR是PCOS进展过程中的重要环节，同时也是代谢紊乱的标志性特征。有研究表明，国内PCOS患者中有38.1%存在IR,在国外PCOS患者中该比例更高[4]。因此改善IR成为治疗PCOS代谢紊乱的关键[3]。也有研究显示，PCOS患者中代谢综合征的发病率显著增高，其中包括血糖、血脂代谢异常[5]。二甲双胍和吡格列酮均为胰岛素增敏剂，两者作用机制不同。目前已有多个研究表明，两者联合使用对改善IR效果更佳，同时可明显改善排卵情况及增加妊娠率[6-7]。吡格列酮二甲双胍为复合制剂，该药用于PCOS患者研究多为回顾性资料分析，本文以前瞻性研究的形式分析比较二甲双胍和吡格列酮二甲双胍对PCOS伴不孕患者的性激素水平、糖脂代谢指标、月经改善、妊娠情况的临床效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2018年1月至2019年6月西安市人民医院(西安市第四医院)生殖医学科诊治的多囊卵巢综合征不孕患者80例为研究对象，均行内分泌及代谢相关指标评估。80例患者年龄分布于21～37 岁，平均年龄(28.04±3.84)岁；不孕年限 1.5～7 年，平均不孕年限(3.58±1.63)年。将80例患者随机分成观察组和对照组，各40例。观察组给予吡格列酮二甲双胍治疗，对照组给予二甲双胍治疗。PCOS的诊断依据采用2003年欧洲人类生殖与胚胎学会与美国生殖医学学会(ESHRE/ASRM)推荐的鹿特丹标准：①稀发性排卵或者无排卵；②有高雄激素血症的临床表现(包括痤疮、多毛等)和(或)高雄激素血症；③超声检测提示卵巢有多样囊改变。上述3条中符合2条。IR的评估使用空腹胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5，HOMA-IR高于2.7评估为IR。排除标准：①具有相似临床表现的其他病因：先天性肾上腺皮质增生症、柯兴综合征、肾上腺肿瘤、卵巢肿瘤等生殖系统肿瘤，库欣综合征、甲状腺功能异常、高泌乳素血症等;②患有肝肾功能异常者;③患有慢性疾病者，近期有感染性疾病者；④吸烟、饮酒者;⑤近1个月使用过降压药、口服降糖药、胰岛素增敏剂、避孕药及激素类等影响代谢的药物和抗雄激素的药物。该研究经伦理委员会批准通过，入组患者均签定知情同意书。

1.2 治疗方法 观察组口服吡格列酮二甲双胍片(批号H20100180，每片规格15 mg/500 mg)治疗,1片/次,2次/d；对照组口服二甲双胍(批号72H203003，每片规格0.5 g)治疗,1片/次,3次/d。两组均连续服用3个月，嘱患者用药期间严格避孕，用药期间一旦发现妊娠，立即停药。

1.3 观察指标 ①记录所有患者一般资料：测量身高、体重，计算体重指数(BMI),问询月经史、不孕病史、家族史等。②两组患者用药前空腹抽血，检测睾酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平。③检查总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时检测空腹血糖、空腹胰岛素水平，计算HOMA-IR，两组患者治疗3个月结束时重复检测以上各项指标。④随访6个月，统计月经改善及妊娠情况。月经改善指月经规律复潮(周期21～35 d)或恢复至发病前月经状况。通过血人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测及子宫附件超声判定是否妊娠。

2 结 果

2.1 治疗前两组患者一般资料比较 治疗前，两组患者的年龄、BMI、月经异常情况、不孕病程比较，均无统计学差异(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者治疗前后性激素及糖脂代谢指标比较 两组患者治疗前E2、T、FSH、LH、LH/FSH、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前相比，两组患者治疗后的HOMA-IR、TG、T、LH、LH/FSH水平均显著降低(均P<0.05)；且观察组降低水平优于对照组，有统计学差异(均P<0.05)；两组患者BMI较治疗前均有所下降，但无统计学差异(P>0.05)。治疗后两组FSH、E2、TC、HDL-C、LDL-C水平与治疗前相比，均无统计学差异(均P>0.05)。见表2、3。

表2 两组治疗前后性激素水平变化比较

2.3 治疗后两组患者月经周期改善率及妊娠情况比较 治疗 3 个月后,观察组月经周期改善率为 72.5% (29/40),对照组月经周期改善率为 42.5% (17/40)，两组月经周期改善率比较差异有统计学意义(χ2=5.012,P=0.039)。观察组妊娠率高于对照组(57.5%与27.5%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组流产率(观察组流产例数1例，对照组流产例数1例)比较，无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表3 两组患者治疗前后糖脂代谢水平比较

表4 两组患者月经改善、妊娠率比较 [例(%)]

3 讨 论

PCOS病理生理学主要表现为IR、HI、高雄激素血症。PCOS患者的IR与HI对高雄激素血症的产生起了重要作用，主要机制为胰岛素作用于垂体的胰岛素受体，刺激垂体LH分泌，使卵巢卵泡膜细胞增生，从而增加雄激素的分泌；升高的胰岛素作用于卵巢胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体，刺激卵巢产生雄激素，同时抑制肝脏中性激素结合球蛋白的合成，进而使游离雄激素水平升高[8]。此外IR对LH的升高具有协同作用，而LH可导致卵泡过早黄素化从而导致卵泡闭锁，同时通过增加雄激素分泌的作用从而影响卵泡发育[9]。

二甲双胍是临床常用的胰岛素增敏剂类降糖药，作用机制为抑制肝脏糖原异生和减低肝脏糖原输出、降低小肠对葡萄糖的吸收、增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而改善外周组织对胰岛素敏感性并改善糖代谢[10]。经过长期的临床实践证明，二甲双胍可降低血清雄激素水平，促使PCOS不孕患者恢复正常排卵，同时提高妊娠率。2018年的国际指南[11]将二甲双胍作为PCOS治疗的一线用药之一。另外，二甲双胍作为常用降糖药物，具有同时改善内分泌代谢的优势，并协助妇科常用促排卵药物改善妊娠水平。还有研究表明，二甲双胍联合达英-35治疗PCOS患者，超声提示患者的卵巢多囊样改变具有明显改善[12]。并能显著改善PCOS的性激素紊乱状态，改善月经周期[13]。吡格列酮也是临床常用降糖药物，其对胰岛素增敏作用较二甲双胍更强。吡格列酮的作用机制为：通过激活过氧化物酶激活受体γ(PPAR-γ)活性,加强胰岛素信号传导通路的作用，改善胰岛细胞的功能，增加外周组织(如肌肉、脂肪、肝脏等)细胞上胰岛素受体敏感性[14]。作为胰岛素增敏剂，吡格列酮与二甲双胍在作用机制上具有互补性，可覆盖更多胰岛素作用的靶器官，两者联合使用效果更优。

我们的研究显示，吡格列酮二甲双胍治疗后的LH、LH/FSH、T、HOMA-IR、TG指标水平均有所降低，且显著低于二甲双胍治疗。与二甲双胍组相比，治疗后吡格列酮二甲双胍组的月经改善及妊娠率均明显升高。提示吡格列酮二甲双胍复方制剂较二甲双胍单药治疗可以更显著改善PCOS不孕患者的妊娠情况，同时改善糖代谢水平，减轻IR。本研究结果与国内外报道中吡格列酮二甲双胍联用治疗PCOS患者的结果相一致[6-7,15]。二甲双胍用于PCOS的治疗已有20余年历史，作用明确。但临床中也有部分PCOS患者对二甲双胍治疗反应不佳，此类患者改用吡格列酮治疗后胰岛素抵抗得到明显改善[16]。有文献分析表明，在改善PCOS患者的月经情况和排卵效果方面，吡格列酮较二甲双胍更具优势，联合用药改善IR效果更优，且能提高妊娠率[3]。

本研究显示，在血脂代谢水平方面，两组患者治疗前后仅有TG有明显降低，且具有统计学差异，而TC、LDL-C、HDL-C水平较治疗前比较，均无统计学差异。提示在血脂代谢调节中，吡格列酮二甲双胍联合治疗效果可能没有显著优势。有研究表明，对胰岛素敏感性正常的PCOS患者，吡格列酮二甲双胍联合治疗效果不优于二甲双胍单药或吡格列酮单药治疗[17]。但本研究属于随机对照分组的前瞻性研究，未对研究对象的肥胖情况进行亚组分析，结果可能存在一定局限性。

综上所述，吡格列酮二甲双胍复合制剂较二甲双胍单药治疗PCOS不孕患者，其改善IR、改善月经规律、提高妊娠率方面效果更优。与二甲双胍和吡格列酮单药联合相比，复合制剂不失为更加科学的用药方式，其可减少服用药物片数，降低治疗费用，用药方便且提高患者依从性。但本研究观察随访时间较短，样本量相对偏少。在随后的研究中应继续扩大样本量，延长治疗时长，进一步观察PCOS不孕患者妊娠结局及药物治疗对其子代远期预后的影响。