血小板与白细胞相互作用介导的肿瘤炎症微环境及其中医药治疗策略

李白坤，朱继民，李庆林

(1.安徽中医药大学中医学院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学中西医结合学院，安徽 合肥 230012；3.安徽中医药大学科研实验中心，安徽 合肥 230038)

肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是由细胞成分与非细胞成分组成的一个复杂体系，炎症微环境是TME的重要组成部分，对肿瘤细胞的生长、发展及转移具有重要作用。血小板和白细胞相互作用介导的炎症微环境在肿瘤进展中的作用也日益受到重视。肿瘤炎症微环境与中医的“癌毒”理论相似。中医药具有多途径多靶点的特点，在调控TME中具有明显优势。现就血小板和白细胞介导的肿瘤炎症微环境对肿瘤发生和进展的影响进行综述，并探讨炎症微环境和“癌毒”的相关性，为临床中西医防治肿瘤提供参考。

1 血小板和白细胞相互作用介导肿瘤炎症微环境

1.1 炎症与肿瘤的关系 恶性肿瘤迁延难愈，肿瘤细胞破坏了机体抗感染的天然免疫力，形成一个利于增殖的微环境以维持伤口和组织重塑。肿瘤相关炎症对肿瘤细胞的生长和进展起重要作用。早在1863年就有学者观察到肿瘤组织中存在炎症细胞，而慢性炎症可以维持肿瘤细胞的增殖。正常组织移植到肿瘤的炎症微环境下能被诱导发生癌变，癌变组织也能被正常微环境诱导休眠、分化、死亡或者逆转成正常组织。慢性炎症和肿瘤是相互交织的过程，不少肿瘤的形成都经历了由可控性炎症转为不可控炎症的过程，最终将TME塑造成适合肿瘤生长的微环境。肿瘤发病率高的器官通常与微生物产物密切接触或直接与微生物接触。

1.2 血小板和白细胞相互作用介导的炎症微环境特点

1.2.1 肿瘤炎症微环境的特点 肿瘤炎症微环境中富含炎症细胞及其炎症递质，炎症反应信号通路持续激活。TME中的中性粒细胞、巨噬细胞和髓性抑制细胞及其分泌的细胞因子、趋化因子和生长因子等，均能诱导炎症反应，产生的炎症因子如白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，又可以促使核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)及信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)炎症通路活化和基因突变，扩大炎症反应，促进肿瘤形成与增长。活化的NF-κB及STAT3又增加炎症因子的分泌。如此形成叠加效应，使肿瘤持续发展。

1.2.2 血小板增强TME的炎症程度 研究显示，血小板和白细胞相互作用介导一系列的炎症生理和病理过程。生理条件下，静息内皮细胞能保持血小板处于静息状态；但内皮细胞损伤时内皮下基质的蛋白质暴露于管腔，可激活血小板。活化的血小板一方面能够招募更多的血小板，聚集和密封伤口；另一方面与白细胞相互作用，引起白细胞的募集、激活、外渗、表型转换和一系列效应功能的改变，进一步增强包括免疫抑制在内的肿瘤炎症环境程度。

1.2.3 血小板与白细胞作用的途径与特点 血小板表达的P-选择素能与白细胞表面表达的P-选择素糖蛋白配体-1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-l)结合，促进二者的黏附。PSGL-l在介导血小板和白细胞黏附的同时，还可转导细胞外的促白细胞活化信号，促进两者稳固黏附。这种直接的相互作用可促进血小板和白细胞的相互激活，并触发血小板颗粒释放血小板因子4、趋化因子配体12(chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12)、TNF相关激活蛋白、血栓素A2等，进而调节白细胞的多种效应功能，如炎症反应。这些因子在营造利于肿瘤生存环境的同时，还促进血小板之间以及血小板和白细胞之间的黏附。

1.3 血小板和白细胞相互作用介导的炎症微环境促进肿瘤发生发展

1.3.1 促进肿瘤发生 血小板可调节免疫细胞的功能。在肿瘤形成过程中，多种免疫细胞被招募到肿瘤原发灶，促进了血小板与白细胞的相互作用。肿瘤细胞与免疫细胞相互作用，可将髓系细胞诱导成细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T-lymphocyte，CTL)或调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)，不同的表型决定了其在抗肿瘤免疫反应中的不同功能。髓系细胞还通过表达多种细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白水解酶和清道夫受体等，调节组织的生长、稳态、修复和重塑。而血小板能通过增强白细胞外渗和调节细胞因子释放，协调髓系细胞功能。

血小板可调节肿瘤相关炎症递质。IL-1、IL-17和TNF-α是几种重要的参与肿瘤发展的非细胞递质。IL-1β可诱导血小板-白细胞形成聚集体，增强巨核细胞和血小板功能，促进血栓前环境的形成，导致与肿瘤相关的血栓性疾病。在肿瘤发生发展中，IL-17一方面促进血管新生、肿瘤细胞增殖和免疫抑制，另一方面也可激活CTL、自然杀伤细胞和中性粒细胞，促进Th1表型和干扰素的产生。而血小板可通过分泌CXCL4限制Th17细胞分化以维持T细胞稳态，通过分泌P-选择素抑制Tregs产生IL-17。TNF-α是调节与炎症相关免疫反应中的关键多功能细胞因子，在炎症过程中，血小板一方面可减少巨噬细胞释放TNF-α，另一方面可使单核细胞呈CD16阳性表型，增加TNF-α产生，加重肿瘤炎症微环境的发展。

血小板可调节肿瘤相关趋化因子。CC趋化因子配体2(chemokine C-C motif ligand 2，CCL2)、IL-8和CXCL12等是与肿瘤炎症微环境密切相关的重要趋化因子。CCL2可直接刺激肿瘤细胞发生增殖、存活和迁移，影响血管生成等。CCL2主要由内皮细胞和平滑肌细胞产生，而活化的血小板能增强上述两种细胞表达CCL2。IL-8是T细胞、中性粒细胞和嗜碱性细胞的趋化因子。单核细胞与血小板黏附是炎症条件下的常见现象，黏附可导致NF-κB发生核转移，并触发单核细胞表达IL-8。肿瘤细胞上高表达的细胞表面受体CXCR4能介导CXCL12信号，而血小板可被CXCL12激活，活化后的血小板又能产生CXCL12，这对单核细胞分化以及血管新内膜形成具有重要意义。

1.3.2 促进肿瘤细胞侵袭和转移 血小板促进肿瘤免疫抑制微环境形成。平足蛋白(podoplanin，PDPN)是一种Ⅰ型唾液酸跨膜糖蛋白，选择性表达于淋巴内皮细胞；C型凝集素样受体2(C-type lectin-like receptor 2，CLEC-2)为表达于血小板表面的一种Ⅱ型跨膜蛋白，是PDPN的内源性受体。活化的血小板通过分泌CLEC-2，一方面与PDPN相互作用，另外一方面还能与肿瘤细胞黏附，并诱导肿瘤相关血栓的形成，进一步增强肿瘤免疫抑制微环境的形成。

血小板促进肿瘤转移微环境形成。活化的血小板通过招募单核/巨噬细胞产生血管内皮生长因子和组织蛋白酶，促进肿瘤细胞的外渗、侵袭和建立早期转移灶。由血小板储存和释放的转化生长因子β能增强肿瘤侵袭力，血小板通常出现在肿瘤侵袭的前沿。垂死肿瘤细胞释放的高迁移率蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)可与血小板的Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)相互作用，介导血小板-肿瘤细胞相互作用。血小板-肿瘤细胞形成复合物后会进一步招募粒细胞，然后一起协助肿瘤细胞形成早期转移性病灶；血小板-肿瘤细胞复合物也可通过血小板衍生趋化因子CCL5和CCL8招募单核细胞进入早期转移灶。

2 中医药靶向肿瘤炎症微环境的治疗策略

国医大师周仲瑛教授认为肿瘤以癌邪为患，提出“癌毒”学说，认为“癌毒”是在脏腑功能失调、气血亏虚瘀滞的基础上，导致癌病的特异性致病因子，具有损伤正气、多变难消、迁延难愈的特点。李平认为元气化生异常是肿瘤发生的根本原因，瘤毒内生是元气异常化生的结果，正气亏虚为瘤毒内生的基础条件，络脉病变与瘤毒内生伴随出现。肿瘤炎症微环境募集大量炎症细胞并产生大量炎症因子，如同“癌毒”，痰、瘀、毒等癌毒构成的病理环境实际类似于促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移的炎症微环境。

2.1 扶正解毒法干预肿瘤炎症微环境 《素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干。”机体正气不足，而后邪气踞之，导致气滞血瘀。肿瘤患者免疫系统功能低下的微环境，相似于中医“正气虚损”为主的环境。癌毒耗损正气，迁延难愈，破坏人体的阴阳平衡。扶正解毒主要通过调节机体免疫微环境，提高机体免疫功能，祛除机体内环境失衡而生成的癌毒。

如熟地黄多糖可提高机体免疫力，抑制STAT3活化，促使肿瘤细胞凋亡。研究发现，清热解毒法(中药单体黄芩素、穿心莲内酯)能通过抑制炎症微环境下诱导型一氧化氮合酶介导的ezrin-SNO，下调ezrin牵拉张力，发挥抑制非小细胞肺癌细胞侵袭、转移的作用。消癌解毒方(由白花蛇舌草、僵蚕、蜈蚣、太子参等药物组成)可与TLR4协同作用于TLRs/NF-κB信号通路，抑制NF-κB的异常持续活化，促进肝癌细胞凋亡，抑制癌细胞增殖。该方还能抑制IL-6/STAT3信号通路，上调Caspase-3表达水平，促进CT26小鼠移植瘤细胞凋亡。

2.2 活血化瘀法干预肿瘤炎症微环境 《血证论》云：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕，瘕者或聚或散，气为血滞，则聚而成形。”肿瘤的生长常伴有微循环障碍和血液高凝状态。高凝状态既可以使包裹在异常增生组织中的肿瘤细胞接触药物的面积和浓度减少，又利于肿瘤组织着床，形成癌栓。

中医治疗恶性肿瘤常运用活血化瘀的方药。活血化瘀药多属辛温之品，善于走散通行，可使血脉通畅，瘀滞消散，即《素问·阴阳应象大论》所谓“血实者宜决之”之意。活血化瘀类中药不仅可增加血管活性，还可以加速凝血酶的失活，抑制血小板的黏附聚集等，从而改善肿瘤组织局部的高凝状态。

其中血小板活性的调节是活血化瘀药的重要靶点，且血小板和白细胞的相互作用进一步介导和加重了肿瘤炎症微环境形成。研究显示，鸡血藤甲醇提取物能够抑制补体系统的过度激活，抑制血小板的凝聚，防止瘤栓形成。三七的活性成分对人乳腺癌细胞诱导的血小板聚集能力有一定的抑制作用，而且随着浓度的增高其抑制力更加显著。活血化瘀类药物主要通过抑制血小板和TME的交互作用，从而减轻TME的炎症程度，并降低肿瘤组织周围的黏性和侵袭力等。

3 展望

炎症相关因子在肿瘤发生发展中的作用越来越受到重视，肿瘤炎症微环境与肿瘤之间的恶性循环加速了肿瘤恶化。越来越多的研究结果表明，血小板及其与白细胞的相互作用在塑造肿瘤炎症微环境中起着重要作用。靶向治疗肿瘤炎症微环境已成为中医药治疗恶性肿瘤研究的重要方向。

在中医辨证论治的基础上，施以扶正解毒的治法调理脏腑功能，能有效改善肿瘤炎症微环境，凸显其抗肿瘤效果。然而，由于血小板和白细胞相互作用机制的复杂性，尽管血小板在止血、血栓形成和血管炎症中的作用已较为明确，但是其在肿瘤炎症微环境中的作用，以及其介导的炎症微环境对肿瘤生长、转移的作用机制，还没有完全阐明，在某些领域甚至处于初步探索阶段。癌毒的物质基础及其与肿瘤炎症微环境的具体关系，扶正解毒对肿瘤炎症微环境的干预效果，以及这种干预作用的机制均尚未明确。

因此，今后应聚焦血小板和白细胞在肿瘤炎症微环境中的作用及其与癌毒的相关性，进一步开展基础实验研究和临床试验研究，探究血小板和白细胞相互作用的潜在机制及其对癌毒的影响，剖析扶正解毒的干预效果及其作用机制，阐明血小板和白细胞相互作用对肿瘤发生与转移的作用，为中医药靶向治疗肿瘤微环境提供科学参考。