血浆Gas6水平预测新生儿急性呼吸窘迫综合征的预后价值

杨 辉，林秋玉，陈永照，邢凯慧，张素丽

海南省妇女儿童医学中心儿科，海南海口 570000

新生儿急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种严重威胁新生儿生命的呼吸危重症，以低氧血症、双肺弥散性透光度下降、炎性渗出伴肺顺应性下降为主要临床表现，其病死率约为30%[1]。生长停滞特异性基因6(Gas6)是一种Gas6基因编码的蛋白分子，参与细胞的吞噬、信号转导、增殖及凋亡等生物学过程[2]。有研究发现，Gas6在炎性反应、内环境稳态、心血管疾病及急性肺损伤发病过程中发挥着重要作用，并且很可能成为治疗这些疾病的靶点之一[3-4]。本研究通过检测新生儿ARDS血浆Gas6水平变化，分析其对新生儿ARDS预后评估的价值，旨在为新生儿ARDS的救治提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2019年5月海南省妇女儿童医学中心收治的96例患ARDS的新生儿为研究对象，其中早产儿28例，足月儿68例；男性60例，女性36例；胎龄34～40周，平均(37.60±1.30)周。纳入标准：(1)符合《“新生儿急性呼吸窘迫综合征”蒙特勒标准(2017年版)》诊断标准[5]；(2)经影像学检查并结合临床病史、症状及体征确诊；(3)急性起病，重症监护室机械通气时间≥72 h，胎龄>34周。排除标准：(1)肺外严重感染；(2)原发性肺泡表面活性物质缺乏、先天性心脏病、先天性代谢紊乱；(3)肺和胸壁的畸形及其他严重的先天畸形。本研究经海南省妇女儿童医学中心伦理委员会通过，并与患儿家属签署知情同意书。将新生儿诊断为ARDS作为研究起点，患儿痊愈出院或死亡作为研究终点，将其分为存活组(70例)和死亡组(26例)。死亡组和存活组的性别、胎龄、出生体质量、病因、母亲年龄、多胎及剖宫产情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。评估新生儿确诊ARDS第1天、第3天急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ评分)、肺损伤评分(LIS评分)情况，并记录患儿的胎龄、性别、出生体质量、病因及母亲的基本情况。

1.2方法 所有新生儿分别于确诊ARDS第1天、第3天采集空腹静脉血3 mL置于抗凝剂的离心管中，3 500 r/min离心10 min,分离血浆，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆Gas6水平，试剂盒均购自R&D 公司，具体的方法按照说明书进行标准操作。

表1 死亡组和存活组一般资料比较

2 结 果

2.1死亡组和存活组血浆Gas6水平、APACHEⅡ评分、LIS评分比较 死亡组第1天、第3天血浆Gas6水平、APACHEⅡ评分、LIS评分均明显高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 死亡组和存活组血浆Gas6水平、APACHEⅡ评分、LIS评分比较

2.2血浆Gas6水平、APACHEⅡ评分、LIS评分预测新生儿ARDS死亡的价值 ROC曲线显示，第1天Gas6、APACHEⅡ评分、LIS评分预测新生儿ARDS死亡的最佳临界值分别为14.20 ng/mL、16.40分、1.10分，第3天Gas6、APACHEⅡ评分、LIS评分预测新生儿ARDS死亡的最佳临界值分别为18.50 ng/mL、17.80分、1.42分。其中第1天血浆Gas6水平预测新生儿ARDS死亡的AUC最大[AUC(95%CI)=0.896(0.837～0.957)]，明显高于APACHEⅡ评分[AUC(95%CI)=0.784(0.725～0.843)]及LIS评分[AUC(95%CI)=0.697(0.642～0.753)]，差异有统计学意义(Z=7.184、8.325，均P<0.05)，其灵敏度和特异度分别为89.7%和84.0%。见表3。

表3 血浆Gas6水平、APACHEⅡ评分、LIS评分预测新生儿ARDS死亡的价值

2.3血浆Gas6水平与APACHEⅡ评分、LIS评分的相关性分析 Pearson相关分析显示，新生儿ARDS第1天血浆Gas6水平与APACHEⅡ评分呈正相关(r=0.814，P<0.01)，第1天血浆Gas6水平与LIS评分呈正相关(r=0.763，P<0.01)；第3天血浆Gas6水平与APACHEⅡ评分呈正相关(r=0.720，P<0.01)，第3天血浆Gas6水平与LIS评分呈正相关(r=0.685，P<0.01)。见图1。

注：A表示第1天血浆Gas6水平与APACHEⅡ评分相关性散点图，B表示第1天血浆Gas6水平与LIS评分相关性散点图，C表示第3天血浆Gas6水平与APACHEⅡ评分相关性散点图，D表示第3天血浆Gas6水平与LIS评分相关性散点图。

3 讨 论

新生儿ARDS是新生儿常见且复杂的炎症性肺疾病，其病因及发病机制复杂，与各种病理因素导致的继发性肺表面活性物质缺乏及全身炎性反应有关[6]。目前，新生儿ARDS的治疗缺乏特效手段，仍以呼吸支持、肺表面活性物质替代、体外膜肺氧合治疗、营养支持及液体管理等对症及综合治疗为主，其治疗难度较大，病死率仍然较高。因此，如何早期预测新生儿ARDS的预后，进而针对其进行综合治疗，对提高患儿的预后及降低病死率具有重要意义。研究表明，在新生儿ARDS发病的早期存在着不同程度的肺部炎性反应，炎症细胞、促炎因子等通过复杂网络引起“瀑布式”级联炎性反应,导致肺泡上皮细胞及血管内皮细胞受损，进而引起肺表面活性物质的数量与功能均发生变化，最终诱发新生儿ARDS[7]。Gas6由生长停滞特异性基因编码而成，属于生长停滞特异性基因家族的重要一员，能够与TAM受体家族分子之一的Axl受体结合并活化Axl信号通路，参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化等过程[8]。HAPPONEN等[9]研究发现，在肝脏缺血/再灌注损伤中，Gas6对全身性损伤具有保护作用，并可增强肝细胞的存活，其通过Gas6下调核因子-κB通路的表达，从而抑制体内炎症。HAPPONEN等[10]的另一个研究表明，Gas6通过促进内皮细胞与白细胞、血小板形成轭合物，介导白细胞与内皮细胞发生黏附及白细胞向血管外渗，促进炎症发生。

本研究显示，新生儿ARDS死亡组第1天、第3天血浆Gas6水平、APACHEⅡ评分、LIS评分均明显高于存活组，提示血浆Gas6水平变化与新生儿ARDS的病情严重程度有关，血浆Gas6水平升高的患儿预后较差，发生死亡的风险较高。分析其原因可能是死亡组患儿病情进展较快，肺血管内皮损伤程度增加，通透性改变，肺水肿严重程度增加，大量炎症细胞的活化和炎症因子的释放，导致血浆Gas6水平明显升高。钟俊等[11]研究发现，血浆Gas6水平在重症脓毒症合并急性肺损伤患者中高表达，其与患者病情严重程度相关，对重症脓毒症合并急性肺损伤具有良好的临床预测价值。但卞佳兰等[12]研究认为，Gas6能够有效减轻脓毒症所致的肺损伤，对脓毒症合并急性肺损伤小鼠具有保护作用，其分子作用机制可能与抑制炎性反应及清除凋亡细胞有关。Gas6蛋白在炎症中的作用结果不同，可能与研究环境和研究人群不同有关。APACHEⅡ评分是目前国内外较为认可的关于危重症疾病的评价体系，其分值越高表明患者的状态越差，死亡的可能性越大，能够准确、科学、客观地评估危重患者的预后[13]。LIS评分是目前评价急性肺损伤严重程度的有效工具，可用于确诊和进行高危ARDS患者的分层，已广泛应用于临床[14]。本研究相关分析显示，新生儿ARDS第1天、第3天血浆Gas6水平与APACHEⅡ评分、LIS评分均呈正相关，这进一步提示血浆Gas6水平变化与ARDS患者病情严重程度密切相关。YEH等[15]研究表明，血浆Gas6水平升高与急性肺损伤的发展明显相关，Gas6在炎症发生中对内皮细胞的活化起重要作用，参与急性肺损伤的发病过程。本研究应用ROC曲线分析，结果显示，第1天血浆Gas6水平的最佳临界值为14.20 ng/mL时，其预测新生儿ARDS患者死亡的AUC最大，灵敏度和特异度分别为89.7%和84.0%。说明第1天血浆Gas6水平对预测新生儿ARDS预后具有较高的临床价值。但是这些研究仍处于初步探索阶段，Gas6发挥作用的具体分子机制仍有待进一步探究，其在临床上的应用是否能推广也需要更多的临床研究进一步证实。

总之，血浆Gas6水平升高与新生儿ARDS的病情严重程度及预后相关，第1天血浆Gas6水平对新生儿ARDS预后评估具有较高的价值，有望作为新生儿ARDS潜在的生物学标志物和治疗新靶点。