艾拉莫德治疗类风湿关节炎的研究进展

高晶月　刘维

【摘 要】 目前，治疗类风湿关节炎的药物主要包括非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素以及生物制剂。艾拉莫德是一种新型改善病情抗风湿药，能够有效抑制滑膜炎症反应，减少骨破坏，在类风湿关节炎治疗中具有显著的有效性及较好的安全性。现综述艾拉莫德治疗类风湿关节炎国内外的基础研究和临床研究现状，为今后的实验研究以及临床运用提供参考。

【关键词】 关节炎，类风湿；艾拉莫德；基础研究；临床试验；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、进行性、侵蚀性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，病理改变为关节滑膜炎以及血管翳的形成。本病侵犯关节软骨、软骨下骨以及周围软组织，造成关节软骨、骨和关节囊的破坏。疾病呈进行性发展，最终导致关节畸形、躯体残疾、功能丧失，降低患者生活质量。

目前，RA治疗药物主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素以及生物制剂。传统DMARDs包括来氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，已广泛用于临床，能有效降低疾病活动度、延缓病情进展、降低致残率，但此类药物血液系统损害、肝肾损害、胃肠道反应等不良反应较常见。近年研制的生物制剂虽能有效抑制炎症活动，不良反应少；但由于价格昂贵，患者依从性差，难以达到满意的疗效。

艾拉莫德（T-614）是一种新型DMARDs，成分为二酰胺基、甲酰基和甲基苯磺胺官能团的对氧奈酮衍生物。国内外已有很多学者通过实验研究对艾拉莫德治疗RA的作用机制进行了探讨，表明艾拉莫德能够有效抑制炎症因子的分泌，抑制免疫应答，且能抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，抑制滑膜成纤维细胞增殖，具有抑制滑膜炎症反应，减少骨破坏的作用。也有很多临床试验表明，艾拉莫德在RA治疗中具有显著的有效性及较好的安全性。现就艾拉莫德治疗RA国内外的基础研究和临床研究现状做一综述。

1 实验研究进展

1.1 国外文献报道 Wei等[1]通过体外培养RA患者滑膜成纤维细胞，证实艾拉莫德不仅能显著抑制白细胞介素-17（IL-17）的转录和表达，并且能抑制MMP-3的表达，抑制炎症水平。此外，艾拉莫德还可以抑制破骨细胞分化，减轻骨质破坏的发生。此实验还证实艾拉莫德抗炎效果以及骨保护效果显著优于甲氨蝶呤。Xu等[2]研究发现，艾拉莫德能够抑制辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞17（Th17）的免疫应答，促进调节性T细胞（Treg）的免疫应答。另外，经艾拉莫德治疗后Th1、Th17、滤泡辅助性T细胞（Tfh）相关的细胞因子和转录因子表达下降，Treg相关的细胞因子和转录因子表达水平上升，表明艾拉莫德可通过抑制致炎性T细胞和促进抑炎性T细胞的免疫应答发挥免疫调节作用，达到治疗RA的目的。Liu等[3]研究表明，艾拉莫德能有效诱导RA患者外周血单核细胞（PBMC）的凋亡，且对PBMC细胞凋亡成剂量依赖性趋势，并能有效抑制CD3+T细胞表达，并且能降低IL-8水平，从而达到抑制炎症的作用。Du等[4]研究表明，艾拉莫德能有效抑制MMP-1和MMP-3的生成，从而减少MMPs的侵袭，以起到抗炎以及防止骨破坏的作用。Tanaka等[5]研究表明，艾拉莫德能抑制大鼠前列腺素E2（PGE2）的分泌，从而起到抗炎作用，但其抗炎机制与传统NSAIDs抗炎机制存在显著的不同。该团队另一项研究表明，艾拉莫德能显著抑制小鼠免疫球蛋白IgM、IgG的产生，并认为艾拉莫德可以影响RA患者血清免疫球蛋白的表达[6]。Kohno等[7]对RA滑膜成纤维细胞体外培养的实验表明，艾拉莫德可有效抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生，从而降低由TNF-α诱导产生的细胞因子IL-6、IL-8的水平，以达到抗炎效果。

1.2 国内文献报道 王晓元等[8]研究表明，艾拉莫德具有抑制RA滑膜细胞增殖的作用，同时能抑制IL-8的表达，提示艾拉莫德对滑膜炎具有免疫抑制调控作用。郑杰等[9]研究表明，艾拉莫德有诱导RA患者PBMC凋亡的作用，且对PBMC细胞凋亡成剂量依赖性趋势，同时能抑制IL-8的表达，表明免疫调控诱导PBMC凋亡、降低IL-8的水平可能是艾拉莫德治疗RA的重要机制。孙晓萱等[10]研究表明，艾拉莫德具有抑制Th17细胞分化的作用，且能抑制IL-17和视黄酸相关的孤儿受体-γt（ROR-γt）基因表达水平，且效果优于甲氨蝶呤，表明艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能优于甲氨蝶呤。

2 临床研究进展

2.1 国外文献报道 日本一项纳入376例RA患者、为期28周的多中心、随机对照、双盲试验显示，艾拉莫德组患者ACR20缓解率为53.8%，疗效显著优于安慰剂组，且不劣于柳氮磺吡啶组。但在第8周，艾拉莫德组患者ACR20缓解率高于柳氮磺吡啶组，表明艾拉莫德较柳氮磺吡啶起效更为迅速[11]。Okamura等[12]观察艾拉莫德对RA患者病情活动度改善的效果，该试验纳入41例RA患者，经艾拉莫德治疗后28周，患者病情活动度明显降低，DAS28-ESR、DAS28-CRP评分均明显下降；治疗52周后，患者依从率为53.7%，病情活动度明显降低，DAS28-ESR、DAS28-CRP评分均明顯下降，其中出现1例间质性肺炎、1例间质性肺炎急性加重、1例肺囊虫肺炎，表明艾拉莫德能有效降低RA患者病情活动度[13]。Sasaki等[14]

对艾拉莫德治疗RA的有效性进行了观察，该试验纳入11例患者，艾拉莫德治疗24周后，患者关节肿胀数、关节疼痛数均有所下降，患者血清ESR、CRP水平均降低，医生VAS评分、DAS28评分、SDAI评分均下降，表明艾拉莫德对RA患者有显著疗效。Duan等[15]一项纳入60例活动期RA患者的随机对照试验表明，经过24周的治疗，艾拉莫德联合甲氨蝶呤组在患者关节疼痛数、关节肿胀数、患者VAS评分、医生VAS评分、ESR、CRP、DAS28、ACR50等指标改善方面优于甲氨蝶呤组，且不良事件未增加，表明艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗具有显著的有效性及安全性。Hara等[16]的一项随机、对照、双盲试验表明，艾拉莫德联合甲氨蝶呤组在治疗24周后患者ACR20改善率达到69.5%，52周后患者ACR20改善率达到71.3%；甲氨蝶呤联合安慰剂组在治疗24周后患者ACR20改善率达到30.7%，24周后改为艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗，至52周患者ACR20改善率达到72.1%，表明艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗RA有效性至少可持续至52周。艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗的不良事件主要包括鼻咽炎、上呼吸道感染、淋巴细胞减少、AST升高、ALT升高等，均为轻度或中度不良事件，无死亡事件。Hara等[17]对艾拉莫德长期使用的安全性进行观察，394例RA患者服用艾拉莫德100周，安全性评价结果表明该药可以长期使用；但转氨酶升高达18.3%，故在临床使用中应密切检测变化。

2.2 国内文献报道 黄浩等[18]进行的一项随机对照试验表明，艾拉莫德治疗RA的临床有效率不劣于依托考昔，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），表明艾拉莫德在RA治疗中具有有效性和安全性。巴哈尔古丽·力提甫

等[19]进行的一项随机对照试验表明，经过8周的治疗，艾拉莫德治疗RA的临床有效率高于甲氨蝶呤，且对于患者关节疼痛指数，患者外周血ESR、CRP的改善程度均优于甲氨蝶呤，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），表明艾拉莫德治疗RA效果满意，且不良反应未增加。曹志良[20]采用随机对照的方法对艾拉莫德治疗RA长期疗效进行观察，经过12个月的治疗，结果艾拉莫德組临床有效率显著优于甲氨蝶呤组，在患者晨僵时间，外周血ESR、CRP水平改善方面，艾拉莫德组也显著优于甲氨蝶呤组，表明艾拉莫德在RA的长期治疗中疗效优于甲氨蝶呤。刘小军等[21]

进行的随机对照试验表明，用药1个月后，艾拉莫德组患者ACR20、ACR50改善率显著高于甲氨蝶呤组，但ACR70改善率2组差异无统计学意义

（P > 0.05）；不良反应方面，艾拉莫德组胃肠道反应和血液系统损害发生率均小于甲氨蝶呤组，肝损害发生率2组差异无统计学意义（P > 0.05），并经保肝治疗后肝酶均恢复正常，表明艾拉莫德治疗RA疗效显著，且安全性高。

3 药代动力学研究

高晶等[22]对艾拉莫德原料在大鼠及Beagle犬体内的吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合、口服原料和片剂的相对生物利用度，以及对5种人P450同工酶的体外抑制作用进行研究，结果表明，该药物的体内吸收符合一室模型的动力学特点。在所有脏器组织中均能检测到原形药物。其中肝、肾、子宫的量最高，脑的量最低。Beagle犬口服艾拉莫德片剂5 mg·kg-1后相对于艾拉莫德原料的相对生物利用度为132.5%，艾拉莫德对人P450同工酶活力基本没有抑制作用。表明艾拉莫德在动物体内吸收迅速，消除较缓慢，在体内分布较广泛，且对CYP450酶无抑制作用，为临床运用，特别是联合用药方面提供了很大参考价值。肖峰等[23]对艾拉莫德在正常大鼠与佐剂性关节炎大鼠体内的药动学进行研究，结果表明，除Cmax和AUC外，关节炎大鼠3个剂量组（3，6，12 mg·kg-1）的药动学参数之间差异无统计学意义（P > 0.05），Cmax和AUC值与剂量呈正比，正常与关节炎大鼠的药动学参数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。表明艾拉莫德在正常大鼠和佐剂性关节炎大鼠体内的药动学行为符合开放型一室模型一级速率过程，且在疾病状态下艾拉莫德在大鼠体内的药动学行为没有明显异常改变。张静等[24]对艾拉莫德在中国健康志愿者体内的药动学进行研究，将健康志愿者分成2组，分别口服艾拉莫德片单剂量（25，

50 mg）、多剂量（25 mg）、进食（50 mg）进行研究。试验结果表明，健康受试者口服不同剂量的艾拉莫德所得药动学参数中AUC0→t、ρmax随剂量增加而递增；而t1/2、tmax2组间差异无统计学意义

（P ﹤ 0.05）。健康志愿者单剂量和多剂量口服艾拉莫德后，药动学参数ρmax、ρmin、t1/2、AUC0→t两者比较，差异有统计学意义（P ﹤ 0.05）；多剂量比单剂量组t1/2明显延长，AUC0→t也明显增加，提示连续用药人体内可能产生蓄积，临床运用时应予以关注。高剂量进食与空腹时各药动学参数差异无统计学意义（P > 0.05），表明进食对本药的吸收无影响。

4 讨 论

RA发病机制迄今仍无法明确，主要与免疫紊乱、环境因素、遗传因素相关。研究表明，T细胞亚群在RA炎症发生和持续中起到重要作用，其中包括Th1、Th2、Treg等细胞[25]。而其中被认为参与RA发病最主要的T细胞是Th1与Th17[26]。细胞因子网络也是RA发病的重要因素之一，IL-1和TNF-α已被公认为是参与RA发病最重要的促炎因子。当IL-1和TNF-α高表达时会刺激软骨细胞和滑膜细胞产生MMPs，同时刺激破骨细胞，导致滑膜炎症、骨溶解和骨破坏[27]。

多项基础研究表明，艾拉莫德能够有效诱导PBMC的凋亡，抑制Th1和Th17的免疫应答以及促炎细胞因子的释放，从而抑制MMPs的生成，以达到抑制滑膜炎症、减少骨溶解、减轻骨破坏的作用。临床研究表明，艾拉莫德与甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等传统DMARDs相比，治疗效果相当。当艾拉莫德与甲氨蝶呤联用时疗效显著优于单独使用甲氨蝶呤，提示艾拉莫德与传统DMARDs联用可增加临床疗效。临床运用艾拉莫德不良事件主要为肝酶升高、淋巴细胞减少以及皮疹等，停药后症状可缓解，且长期服用安全性较好。

与传统DMARDs相比，艾拉莫德有其独特的作用机制，艾拉莫德通过抑制COX-2的作用，抑制炎症反应中缓激肽的增加，减轻患者的炎性反应及疼痛；通过抑制免疫球蛋白和细胞因子的生成，可延缓RA的关节损伤和免疫异常；通过抑制MMPs的合成，可改善骨代谢，抑制骨吸收和关节破坏，提高骨的含钙量[28]。

随着多项基础及临床研究的展开，已证实了艾拉莫德对RA治疗的有效性及安全性；但艾拉莫德属于新型DMARDs，尚未广泛用于临床，其适应证、疗效、应用剂量、如何与其他DMARDs联合用药和远期不良反应等方面仍需进一步探讨。因此，仍期待更多实验研究进一步明确艾拉莫德的作用机制，以及更多的多中心、大样本、随机、对照试验为临床提供高质量证据。此外，期待开展艾拉莫德治疗特殊风湿病人群的临床试验，如活动期RA，难治性RA和中、晚期RA等，其结果对指导临床用药意义重大。由于艾拉莫德具有免疫调节作用，因此还应开展艾拉莫德用于其他风湿疾病的研究，进一步扩大艾拉莫德的使用范围。

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收稿日期：2016-11-13；修回日期：2017-01-08