脂蛋白相关磷脂酶A2与中老年高血压患者颈动脉不稳定斑块的关系

邓余杰，范林清，张 涛

(锦州医科大学附属第一医院 全科医学科，辽宁 锦州 121000)

高血压是一种发病率逐年增高的进展型慢性疾病，是中老年人群主要的致死、致残病因之一，是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的常见危险要素。有调查发现，中老年人被确诊为短暂性脑缺血发作或脑卒中的患者中，有近80%的人检查出患有颈动脉斑块，而颈动脉不稳定斑块破裂、脱落极易导致脑血管栓塞性事件，随时危及生命。所以寻找早期评估颈动脉不稳定斑块的预警性标志物显得尤为重要。新近的报道研究显示，AS是一种慢性炎症性疾病，炎症反应在其中起着非常重要影响作用[1]。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associat phospholipase A2，Lp-PLA2)是近年发现的能敏感反映机体炎症状态的炎性因子，直接参与了AS的过程[2]。研究发现，Lp-PLA2不但和AS斑块的形成有关，并可以体现AS斑块的稳定性及其所致病变严重水平[3-4]。所以，Lp-PLA2的水平升高被视作反应了AS中炎症作用的发展，并且可能与斑块的不稳定性有关。而目前运用酶活性法测定血浆Lp-PLA2的活性水平，并探讨其与颈动脉不稳定斑块关系的文章鲜有报道，本研究通过剖析中老年高血压患者血浆Lp-PLA2活性水平与颈动脉不稳定斑块的关系，旨在探求早期评估和预防颈动脉不稳定斑块所致脑血管栓塞性事件的预警性炎性标志物。

1 资料与方法

1.1病例选择 选取2018年7月至2020年9月就诊于锦州医科大学附属第一医院全科医学科及心内科符合入组的中老年高血压患者102例，男50例，女52例，年龄45～75岁，依据超声影像、斑块形态和回声特征综合评价分为两组：稳定斑块组50例，男24例，女26例；不稳定斑块组52例，男26例，女26例。这项研究取得医院伦理委员会的审批(批件号：202034)，根据2018年《中国高血压防治指南》修订版中的原发性高血压诊断标准；所有受试者均签订知情同意书。

排除标准：①继发性高血压；②既往患有脑梗死、脑出血、冠心病、心脏功能不全、房颤的患者；③既往有躁狂、抑郁等精神疾病或神志不清的患者；④有近期正在应用可能影响血浆Lp-PLA2活性水平药物者(例如他汀类、贝特类、抗血小板类、抗凝类等)；⑤有严重听力、视力障碍及语言沟通困难的患者；⑥其他情况导致无法配合的患者。

1.2研究方法

1.2.1一般资料收集 详细收集并记载有关所有受试者的一般资料，如年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病程、既往史(心脑血管疾病、精神疾病等)、药品服用史，测量体重、收缩压及舒张压。

1.2.2实验室指标检测 所有受试者均禁食8小时以上，采集晨起空腹肘正中静脉血，检测空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprorein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)，以上实验室测定指标采用日立7600-020全自动生化分析仪检测；患者血浆Lp-PLA2活性水平是通过酶活性法测定，由苏州博源医疗科技有限公司供应试剂盒，且严密遵循该试剂盒使用操作说明书的步骤。

1.2.3颈动脉超声检测 运用彩色多普勒超声诊断仪对所有入选的研究对象进行双侧颈动脉检查，且均经过2名有着多年临床实践经验的超声影像科的医生共同检测，严密根据颈动脉斑块及其稳定性的诊断标准实行，达到一致性后记录超声的检测结论。

1.2.4诊断标准 运用超声测量颈动脉内膜中层厚度(intimamedia thickness, IMT)，依据颈动脉斑块诊断标准，将IMT≥1.5 mm，或者是高于其周边1/2诊断为颈动脉斑块形成，否则判定为无斑块形成[5]。再按照斑块形态、回声特征，将颈动脉斑块分为稳定斑块(表面光滑、纤维帽完整、强或等均质回声)及不稳定斑块(形态不规则、纤维帽不完整、低或混合不均质回声)。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组体重、高血压病程比较差异均有统计学意义(P<0.05)；而两组性别、年龄、吸烟史、饮酒史、收缩压及舒张压的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组实验室指标比较 不稳定斑块组血浆Lp-PLA2活性水平高于稳定斑块组(P<0.05)；两组TC水平比较差异有统计学意义(P<0.05)；其余相关指标FPG、TG、HDL-C及LDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3logistic回归分析评价颈动脉不稳定斑块的影响因素 以中老年高血压患者是否发生颈动脉斑块不稳定作为应变量，以体重、高血压病程、TC、血浆Lp-PLA2活性水平作为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果示：血浆Lp-PLA2活性水平是影响中老年高血压患者颈动脉不稳定斑块的独立危险因素。见表3。

表3 影响颈动脉不稳定斑块的logistic回归分析结果

2.4血浆Lp-PLA2活性水平预测颈动脉不稳定斑块的ROC曲线 运用ROC曲线进行分析研究，结果发现：血浆Lp-PLA2活性水平对预测中老年高血压患者颈动脉不稳定斑块具有较高的价值，其ROC曲线下的面积(AUC)为0.921(95%CI为0.872～0.971，P<0.05)，最大的约登指数为0.69，其评估颈动脉斑块是否稳定的血浆Lp-PLA2活性水平最佳临界值为551.15 U/L时，其预测的灵敏度为75%，特异度为94%。见图1。

图1 血浆Lp-PLA2活性水平预测颈动脉不稳定斑块的ROC曲线

3 讨 论

高血压好发于中老年人，是一种可导致心脑血管系统疾病的临床常见慢性疾病，由于其对血管的长期损害，常诱发AS的发生。新近调查显示，全世界将近20亿人患有颈动脉粥样硬化(Carotid atherosclerosis，CAS)，据估计，中国到2020年患有CAS的人数将接近2.7亿，其中颈动脉斑块将达到2亿人[6]。CAS是一种慢性的炎症疾病，大量的炎性因子参与其中，而随着病变的进展，其将逐渐形成颈动脉不稳定斑块，进而破裂导致脑血管栓塞性事件。

脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)，亦被称作血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor acetylhydrolase, PAF-AH)，是磷脂酶超家族中的亚型之一，是一类能催化多种氧化的短链磷脂水解而释放促炎性物质(溶血磷脂和氧化脂肪酸)的酶族[7]。在人体中，释放入血的Lp-PLA2主要和脂蛋白结合，其中和低密度脂蛋白相结合的Lp-PLA2占据大部分，从而促进炎性物质的产生，该种炎性物质贯穿AS炎症反应的各过程，并具有促AS斑块形成及进展的作用，少数的Lp-PLA2与高密度脂蛋白结合[8-9]。另有实验证实，Lp-PLA2被认为了是一种同血管功能障碍相关的生物标志物，具有血管特异性[10]。

研究发现Lp-PLA2水平能够反映斑块稳定与否[11-12]。Yang等[13]通过对比观测100例急性的脑梗死患者和50例非梗死患者，发现随着颈动脉IMT的增加和斑块不稳定性程度加重，Lp-PLA2的水平发展呈不断的上升变化趋向，即Lp-PLA2升高和斑块不稳定性有关。另外，有研究显示，Lp-PLA2水平在颈动脉高度狭窄和颈动脉不稳定斑块患者中增加，可用于指导早期无症状颈动脉病变患者的侵入性治疗[14]。Gonçalves等[15]研究证实Lp-PLA2的衍生物于颈动脉斑块炎症反应及斑块稳定性上起到关键影响，将Lp-PLA2水平降低可作为一种防备心血管病变的可能方法。此外，愈来愈多的研究发现，Lp-PLA2可被视为一个评估和治疗冠心病和脑梗死的风险管理指标，是AS事件的预测能力因子。Ikonomidis等[16]运用血管造影检查探讨Lp-PLA2与血管功能障碍及AS标记物的关系，在对111例慢性冠心病患者进行预后分析后，结果分析表明，Lp-PLA2水平不断升高和冠脉血流贮藏受损及不良预后有关，该研究表明Lp-PLA2水平升高对血管内皮功能和动脉壁具有普遍损害性，证实了其在冠心病中的预后价值。而一项通过招募351名接受冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者的实验表明，Lp-PLA2可独立预测该类患者高血栓负荷，有助于术前评估罪犯动脉的血流及心肌灌注[17]。另外，Lp-PLA2水平升高同卒中的风险因素增加相关[18]。调查显示，Lp-PLA2水平增加可能是缺血性脑卒中的危险要素，是急性脑梗死再复发的预测因子，可作为急性脑梗死的诊断标志物[19-20]。而国内学者张瑾等[21]的一项实验证实，急性的脑梗死患者中Lp-PLA2水平明显的增高，且在颈动脉不稳定斑块中表达较稳定斑块增高，其可辅助评价颈动脉斑块的稳定性及鉴别急、慢性脑梗死。

本研究结果表明，和颈动脉稳定斑块组相比，不稳定斑块组血浆Lp-PLA2活性水平明显升高，说明血浆Lp-PLA2的活性水平与斑块稳定性存在相关性，可能是颈动脉不稳定斑块的危险因素。进一步研究发现，血浆Lp-PLA2活性水平是影响中老年高血压患者颈动脉不稳定斑块的独立危险因素。目前评估颈动脉斑块稳定与否的Lp-PLA2 最佳临界值的文献较少，但是临床上患者病情变化和药物指导需要评价颈动脉斑块稳定与否，而该值可以当作斑块稳定性评价的参照指标。本研究表明，评估颈动脉斑块是否稳定的血浆Lp-PLA2活性水平的最佳临界值为551.15 U/L时，其预测的灵敏度为75%，特异度为94%。

综上所述，本实验经过探讨剖析血浆Lp-PLA2活性水平与中老年高血压患者颈动脉不稳定斑块的关系，证实了Lp-PLA2有导致颈动脉斑块不稳定的作用，且对预测颈动脉不稳定斑块有较高的价值，有望成为临床早期评估脑血管栓塞性事件的预警性炎性标志物。同样本文也为临床上患者是否要进行降Lp-PLA2活性及稳定斑块诊治提供了参考证据。尽管本实验证实了Lp-PLA2预测颈动脉不稳定斑块的特异性较高，但仍需更多大量的实验数据和研究来进行更深层次的探究验证。