补肾疏肝法治疗月经过少病肾虚肝郁证的临床研究

肖 潇，刘艳霞，孙文华，刘 丹，姚海洋，兰 娜，何可琦，张雨晴，滕秀香

(1.首都医科大学附属北京中医医院，北京100010；2.北京中医药大学第二临床医学院，北京 100078)

月经过少病指月经周期正常，月经量明显减少，或月经时间不到2 d，甚或点滴即净。目前普遍认为，月经量少于30 mL可临床诊断为月经过少病[1]。卵巢储备功能下降指卵巢中产生可受精的卵母细胞的能力下降，导致患者生殖功能减退，出现内分泌失调症状，月经过少，其在女性人群中的发生率大约为10%[2]，并且近年来有逐渐增高及年轻化的趋势。如不予任何药物干预治疗，1～6年内卵巢储备功能下降可渐进发展至卵巢早衰，出现闭经，并伴有不同程度的低雌激素症状，如潮热、汗出、面部烘热和性欲减低等。月经过少病以及由本病引起的卵巢早衰可导致不孕症，影响了患者的生活质量及生育能力，给患病个体及家庭带来极大痛苦。现代医学临床治疗月经过少病主要采用激素替代疗法，目的是降低患者卵泡刺激素(FSH)水平，改善围绝经期症状，期待卵巢功能的恢复。目前中医药治疗卵巢储备功能下降所致月经过少病的研究结果显示，中药治疗具有多系统、多环节、多靶点的整体调节作用，可发挥类激素样作用，可提高卵巢对促性腺激素的反应性，恢复和改善卵巢功能[3-8]。滕秀香教授长期致力于卵巢早衰、卵巢储备功能下降疾病的研究工作，认为该病治宜补肾疏肝。本研究系统观察了补肾疏肝法(益肾疏肝汤)治疗卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者的疗效，以为该方的应用提供客观依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1卵巢储备功能下降诊断标准 参照《妇产科学(第7版)》《实用妇科内分泌学(第2版)》和欧洲人类辅助生殖协会-博洛尼亚会议“卵巢储备功能下降标准”拟定。①临床表现：患者月经正常，有生育史，明显渐进性出现月经稀少，同时伴见类围绝经期症状，如潮热汗出、烦躁易怒、性欲减退、腰膝酸软、分泌物量少等；②10 mIU/mL3.6；③抗苗勒管激素(AMH)<0.5 ng/mL，窦卵泡计数<5枚(双侧卵巢)。符合①及②③中任一项即可诊断。

1.1.2月经过少病中医诊断标准 参照《中医妇科学》(卫生部“十二五”规划教材全国高等中医药院校教材)拟定：月经周期正常或大致正常，月经量较既往明显减少，少于既往正常经量的一半，或少于30 mL，或带经时间1～2 d，甚或点滴即净，连续2个月经周期。

1.1.3肾虚肝郁证中医辨证标准 参照《中医妇科常见病诊治指南》(中华中医药学会，2012年)拟定，主症；月经量少，腰膝酸软、胸胁胀痛；次症；精神抑郁、烘热汗出、头晕耳鸣、胸闷叹息、烦躁易怒；舌象：舌质暗淡，苔薄白或薄黄；脉象：脉弦细或沉细或兼数。以上主症必备，同时具备次症任意3项，结合舌、脉即可辨证为本证。

1.2纳入标准 ①年龄20～40岁；②符合卵巢储备功能下降西医诊断标准、月经过少病中医诊断标准、肾虚肝郁证中医辨证标准，且病程在2个月以上；③自愿签署知情同意书。

1.3排除标准 ①近3个月曾接受激素类药物、减肥药治疗者；②合并存在生殖器官器质性病变者，如生殖器官畸形、卵巢及垂体肿瘤、子宫内膜结核、宫腔粘连等；③合并肝、肾、心脑血管以及造血系统等严重的原发疾病者；④对本研究应用药物过敏者；⑤精神病患者；⑥已明确多囊卵巢综合征诊断者。

1.4一般资料 选取2018年6月—2019年9月在首都医科大学附属北京中医医院妇科门诊诊治的70例卵巢储备功能下降所致月经过少肾虚肝郁证患者为研究对象，本研究方案经我院医学伦理委员会批准(2017BL-072)。将70例患者按照随机数字表分为2组，每组35例。试验组有2例未按时服药，实际完成观察33例；对照组有2例在明确分组后退出试验，2例未按时服药，实际完成观察31例。试验组患者年龄23～39(33.8±4.1)岁，病程0.5～5.5(3.28±1.74)年；对照组患者年龄21～39(32.8±5.3)岁，病程0.5～6(3.61±2.03)年。2组患者年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法 试验组予益肾疏肝汤中药饮片治疗，药物组成：北沙参20 g、石斛10 g、女贞子15 g、旱莲草15 g、熟地黄10 g、川续断15 g、桑寄生15 g、菟丝子15 g、柴胡5 g、酒白芍10 g、月季花6 g、白梅花10 g、丹参10 g、桃仁10 g、瞿麦6 g、葛根6 g、甘草6 g，每日1剂，水煎约200 mL，早晚温服。对照组予戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙，拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20130006)口服，每天1片。2组均从月经第5天开始服用，连续服药21 d，连续治疗3个月经周期。

1.6观察指标

1.6.1月经量 治疗前后采用月经失血图法(PBAC)评估月经量。采用统一规格长度240 mm的日用卫生巾记录月经出血量，血染面积<每片卫生巾面积的1/3记为1分；血染面积占每片卫生巾面积1/3～3/5记为5分；血染面积>每片卫生巾面积3/5记为20分。血块计算方法:血块<1元硬币大小，每块记为1分；血块>1元硬币，每块记为5分。月经量积分=血染面积积分+血块积分。PBAC积分中1.25分=临床月经出血量1 mL，月经量积分>37分对应于月经量>30 mL。

1.6.2中医症状积分 治疗前后采用《中药新药临床研究指导原则》中关于中医症状的量化评分原则对症状进行评分，主要症状(月经量少、腰膝酸软、胸胁胀痛)按无、轻、中、重分别记0，2，4，6分,兼症(烦躁易怒、烘热汗出、头晕耳鸣、胸闷叹息、精神抑郁)按无、轻、中、重分别记0，1，2，3分，记录各个单项中医症状积分与总积分。

1.6.3血清性激素水平 检测2组治疗前后月经第2～4天血清FSH、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

1.6.4窦卵泡计数 2组治疗前后月经第2～4天行阴道超声检查，记录基础窦卵泡数。

1.6.5临床疗效 参照《中医病证诊断疗效标准》(国家中医药管理局，1995年)、《中药新药临床研究指导原则》(中药医药科技出版社，2002年)及《中医妇产科学》(人民卫生出版社，2004年)拟定疗效评定标准。

1.6.5.1月经量治疗疗效评定标准 月经量>30 mL(相当于月经出血量评分>37分)为治愈，月经出血量评分较治疗前增加>70%为显效，月经出血量评分较治疗前增加30%～70%为有效，未达到以上标准为无效，治愈+显效+有效为总有效。

1.6.5.2中医证候疗效评定标准 采用尼莫地平法，疗效指数=(治疗前中医症状总积分-治疗前中医症状总积分)/治疗前中医症状总积分×100%。治愈:临床症状消失，疗效指数≥95%；显效:临床症状显著缓解，70%≤疗效指数<95%；有效:临床症状有所缓解，30%≤疗效指数<70%；无效:疗效指数 <30%。治愈+显效+有效为总有效。

1.6.5.3临床疗效判定标准 痊愈：月经量恢复正常，各项中医症状治疗后基本消失，疗效指数≥95%，血清基础卵泡刺激素(bFSH)恢复正常；显效：月经出血量评分较治疗前增加>70%，各项中医症状治疗后显著缓解，70%≤疗效指数<95%，血清bFSH改变大于与正常值之间差值的一半，但仍未恢复正常；有效：月经出血量评分较治疗前增加30%～70%，各项中医症状治疗后有所缓解，30%≤疗效指数<70%，血清bFSH改变小于等于与正常值之间差值的一半；无效：月经出血量评分较治疗前增加小于30%，各项中医症状治疗后未见明显缓解，疗效指数<30%，血清bFSH无变化或甚至升高。

1.7统计学方法 全部资料采用SPSS 23.0统计软件进行分析。计量资料治疗前后比较为配对设计，差值呈正态分布，采用配对t检验，差值呈偏态分布，采用Wilcoxon检验；计量资料组间比较为独立设计，若2组数据均呈正态分布且方差齐者行两样本独立t检验，方差不齐行近似t检验，任何一组呈偏态分布行Mann-WhitneyU检验。计量资料服从正态分布，采用 描述分析；不服从正态分布，采用中位数和四分位数间距描述分析。计数资料比较采用四格表卡方检验，检验水平α=0.05。

2 结 果

2.12组治疗前后月经量积分比较 2组治疗后月经量PBAC积分均较前明显升高(P均<0.05)，但2组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者月经量PBAC积分比较分)

2.22组治疗前后中医症状积分比较 2组治疗后中医症状总积分、月经量少、腰膝酸软、胸胁胀痛、烦躁易怒、烘热汗出、胸闷叹息、精神抑郁积分均明显降低(P均<0.05)，且试验组治疗后中医症状总积分、腰膝酸软、胸胁胀痛、烦躁易怒、头晕耳鸣、胸闷叹息积分均明显低于对照组(P均<0.05)，月经量少、精神抑郁积分治疗后与对照组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者中医症状积分比较分)

2.32组治疗前后血清性激素水平比较 2组治疗后血清FSH水平、FSH/LH比值均明显降低(P均<0.05)，血清E2水平均明显升高(P均<0.05)，血清LH水平均无明显变化(P均>0.05)，2组治疗后以上指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者血清性激素水平比较

2.42组治疗前后窦卵泡计数比较 试验组治疗后窦卵泡个数较治疗前及对照组治疗后明显增多(P均<0.05)，对照组与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者窦卵泡计数比较个)

2.52组月经量疗效比较 2组月经量疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者治疗3个月经周期后月经量疗效比较 例(%)

2.62组中医证候疗效比较 试验组中医证候疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者治疗3个月经周期后中医证候疗效比较 例(%)

2.72组临床疗效比较 试验组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证患者治疗3个月经周期后临床疗效比较 例(%)

2.82组安全性比较 2组患者服药期间安全性疗效评价1级，无任何不良反应。

3 讨 论

中医学虽无卵巢储备功能下降病名，但根据其临床症状，可归属“月经过少”“月经后错”“经闭”“经水早断”等范畴。中医学认为，肾为先天之本，“肾藏精，主生殖”，“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……”，“如欲种子必先调经，精足则易摄精”，均提示了肾精是月经来潮和受孕的物质基础。《傅青主女科》亦记载“经本于肾”，说明经血来源于肾；“经水早断，似乎皆水衰涸”，说明肾虚是经水早断的基本病机。而“女子以肝为先天”，以血为用，肝失疏泄，耗伤阴血，则无血可下，出现月经稀少。临床上肾虚肝郁证为月经过少病的常见证型。基于以上病机，滕秀香教授结合自身临床经验，提出以补肾疏肝法治疗本病。

本研究所用益肾疏肝汤方以女贞子、熟地黄为君药，二药均入肝、肾经；女贞子味甘、苦，性凉，补益肝肾，虽补却不滋腻；熟地黄味甘、性微温，滋阴补血，填充冲脉血海。北沙参、石斛、墨旱莲相须为臣药，既能补益肝肾，又可增强滋阴之功以退虚热。川断、桑寄生、菟丝子相须为用，亦为臣药，共同滋补肝肾。柴胡、白梅花疏肝解郁；加之月季花、酒白芍增强疏肝之功亦养血柔肝。丹参、桃仁亦为佐药，使滋养肝肾之精血能够流动起来，发挥其各自有效功用。葛根退热生津，与瞿麦相须为佐，共行清热之功效。甘草为使药，调和诸药。全方补肾疏肝、养阴清热、活血调经，使任通冲盛，经血自调。

现代药理学研究表明，女贞子可双向调节性激素水平[9]；熟地黄具有抗氧化、抗衰老的作用[10]；北沙参所含的北沙参多糖，有利于减少自由基对细胞的破坏，减缓衰老[11]；石斛中多糖、生物碱、黄酮、酚类等活性成分具有减轻卵巢衰老的作用[12]。续断中的总皂苷有助于改善因雌激素不足引起的女性骨质疏松[13]。月季花中的槲皮素具有抗血小板聚集活性[14]，白芍中的白芍总苷可抑制红细胞聚集，增加血液流动性[15]，桃仁提取物可改善试验大鼠的血液循环障碍[16]，此三味药可使胞脉通调，经血畅行。瞿麦具有兴奋子宫的作用，可维持子宫内膜周期性的生理变化[17]。葛根中含有异黄酮类化合物，可补充人体雌激素以预防潮热出汗等更年期症状[18]。

本研究结果显示,试验组患者治疗后月经量PBAC积分、血清E2水平、窦卵泡个数均增加，中医症状各单项积分、总积分及血清FSH水平和FSH/LH均明显降低，且中医症状总积分、主症(腰膝酸软、胸胁胀痛)积分、次症(烦躁易怒、头晕耳鸣、胸闷叹息)积分明显低于对照组，窦卵泡个数明显多于对照组；2组治疗期间均未见明显不良反应。提示补肾疏肝法治疗卵巢储备功能下降所致月经过少病肾虚肝郁证，不仅能改善患者临床症状，增加月经量，还能改善卵巢储备功能，调节性激素水平，尤其是改善临床症状及增加窦卵泡数量效果优于克龄蒙治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。