和血柔肝方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化肝郁脾虚证的临床研究

范灵芝 郭峰 赵年欣

摘要：目的 观察和血柔肝方治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化肝郁脾虚证的有效性和安全性。方法 纳入慢乙肝肝纤维化患者60例，且瞬时弹性成像肝脏硬度值（LSM）≥F2，中医辨证属肝郁脾虚证，按照患者意愿分为对照组（恩替卡韦单药）和治疗组（恩替卡韦联合和血柔肝方），在治疗24周后，记录患者治疗前后瞬时弹性成像肝脏硬度值（LSM）、天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数（APRI）、基于4因子的纤维化指数（FIB-4）以及血常规、肝功、肾功等指标的变化，同时进行中医症状评分。结果 治疗组和对照组的总有效率分别为86.67%和60.00%，2组比较，有显著性差异（P<0.05）;治疗后，2组中医症状总积分较治疗前下降（P<0.05），且治疗组的降低幅度优于对照组（P<0.05）;治疗后2组肝纤维化指标LSM、FIB-4、APRI较治疗前降低（P<0.05），其中LSM、APRI的降低幅度显著优于对照组（P<0.05）。结论 和血柔肝方治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化有良好的有效性和安全性。

关键词：和血柔肝方;慢性乙型病毒性肝炎;肝纤维化;肝郁脾虚

中图分类号：R575.1 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2020）10-0054-04

肝纤维化（HF）是肝炎发展至肝硬化的必经过程，是指各种损伤因素，包括：感染、代谢、自身免疫性等的刺激导致了肝星状细胞（HSC）的活化，使HSC由储脂细胞转分化为肌成纤维细胞，进而使细胞外基质（ECM）沉积，肝纤维化进展，甚至发生肝硬化[1]。临床上进而可引发肝衰竭、肝癌等严重并发症。在全球，由乙肝病毒感染引起肝硬化和肝癌患者的比例为30%和45%[2-3]，我国此数据为60%和80%[4]，且慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化的发生率为59.36%[5]，故对CHB肝纤维化进行早期诊断及干预尤为重要。

慢性乙型肝炎的核心治疗是抗病毒，通过核苷类药物抑制HBV DNA复制，减轻肝脏炎症，间接减速肝纤维化进展，降低肝硬化、肝癌的发生率[6]。临床中单用抗病毒治疗慢性乙型肝炎，虽然部分患者的病毒已经得到很好控制，却不能完全改善肝脏纤维化程度，甚至有部分患者肝脏组织学仍在进展[7]。肝纤维化机制复杂，西药抗肝纤维化疗效并不理想，许多循证医学证据表明中医药在治疗肝纤维化方面疗效肯定[8-9]。目前许多中药复方抗肝纤维化疗效研究却只停留在动物实验研究上，未进行临床疗效观察。故还需进行更多关于中医复方抗肝纤维化的临床研究来为抗肝纤维化提供新思路、新方法。

和血柔肝方由柴胡10 g，党参15 g，当归10 g，白芍10 g，丹参10 g，茯苓10 g，香附10 g，白术10 g，鳖甲15 g，穿山甲6 g组成，为治疗肝纤维化肝郁脾虚证型应用多年、行之有效的验方，始终以“和血柔肝、疏肝健脾”为法则，注重养肝阴、和肝血。因此，笔者设计了对照研究，对慢性乙型肝炎肝纤维化（肝郁脾虚证）患者采用恩替卡韦联合和血柔肝方、单用恩替卡韦两种治疗方案进行临床观察。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究共收集慢性乙型肝炎患者67例，治疗组35例，对照组32例;按照剔除、脱落标准，最终符合本研究方案最终纳入治疗组30例：男21例，女9例;平均年龄（47.53±8.31）岁。对照组30例;男20例，女10例;平均年龄为（50.00±9.31）岁。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照我国发布的《2015年版慢性乙型肝炎诊疗指南》，慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症的疾病。可分为HBeAg阳性CHB患者和HBeAg阴性CHB患者。（1）HBeAg阳性CHB：血清HBeAg，HBsAg，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。（2）HBeAg阴性CHB：血清HBeAg持续阴性，HBsAg，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

1.2.2 中医肝郁脾虚证辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（2002版试行）》。主症：胁肋刺痛，食后腹胀或腹胀午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀溏或时溏时干。次症：恶心嗳气，烦躁易怒，时时太息，神疲懒言，舌质淡，脉弦或弦缓。（具备以上主症3项（胃脘或胁肋胀痛）必备，或主症2项（胃脘或胁肋胀痛必备），次症2项，由2名副主任医师诊断。）

1.3 纳入标准 （1）根据目前中国指南定义的CHB初治或经治，且瞬时弹性成像肝脏硬度值≥F2的肝郁脾虚型患者。（2）≥18岁，且≤70岁。（3）HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎患者。（4）同意参加該项研究的患者。

1.4 排除标准 （1）排除共感染丙型肝炎病毒（HCV）或其他病毒性肝炎;（2）排除在入选阶段，患有肝硬化失代偿期、肝细胞癌，或其他恶性肿瘤的患者。（3）排除脂肪肝、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝硬化和遗传代谢性肝病等非慢性乙型肝炎的相关肝脏疾病。（4）排除患有慢性乙型肝炎的已被证实怀孕的妇女。

1.5 剔除、脱落标准

1.5.1 剔除标准 （1）本研究过程中因患者依从性差，未按规定用药，予以剔除。（2）因病情需要必须修改治疗方案等，予以剔除。（3）对和血柔肝方或“恩替卡韦”有过敏反应或不能耐受治疗者，予以剔除。

1.5.2 脱落标准 （1）随访期间因客观原因未完成观察周期，例如：外出务工，电话随访无后续检查结果，视为脱落。（2）患者中途自愿退出本研究，视为脱落。

1.6 治疗方法

1.6.1 治疗组 恩替卡韦0.5 mg/日，qd;给予和血柔肝方免煎冲剂，日1剂，早晚饭后30 min～1 h，温水各200 mL冲服。

1.6.2 对照组 恩替卡韦片0.5 mg/日，qd。

2组疗程均为24周。（1）观察期间，禁止使用其他治疗CHB的中药、西药，禁止进行与本病治疗相关的其他治疗。（2）合并疾病所必须继服的药物或其他治疗，记录名称、用量、频次和时间等。

1.6.3 检测方法 采用无锡海斯凯尔医学技术有限公司FibroTouch-B，型号FT-002-021，选择右侧腋前线至腋中线7、8肋间或第8、9肋间，连续有效检测10次，取中位数为最终测定结果，并以肝脏硬度值（Kpa）表示，FibroTouch LSM分级标准：F0～F1：<7.3 Kpa;F2：7.3～9.7 Kpa;F2～F3：9.7～12.4 Kpa;F3～F4：12.4～17.5 Kpa;F4：>17.5 Kpa;

1.7 观察指标 （1）2组基线、24周的瞬时弹性成像肝脏硬度值、APRI指数、FIB-4指数，进行中医证候评分（由2名副主任医师评定）。（2）2组组间比较疗效性指标（主要疗效指标：中医症状积分、LSM;次要疗效指标：APRI指数、FIB-4指数），观察安全性指标（生命体征检查、血尿便常规、肾功能、心电图）。

1.8 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（2002版试行）》

1.9 统计学方法 应用SPSS 23.0统计分析软件进行统计分析;运用t（t）检验或方差分析方法分析所有的计量资料，运用卡方检验方法分析所有计数资料，不符合正态分布的资料则采用秩和检验方法。P<0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组中医证候疗效比较 治疗组的总有效率为86.67%，对照组总有效率为60.00%。2组比较，差异显著（P<0.05）。

2.2 2组治疗前后中医药症状总积分比较 治疗24周后2组中医症状总积分均下降（P<0.05），且治疗组的下降幅度显著优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗24周后2组患者肝纤维化指标（LSM、FIB-4、APRI）较治疗前下降（P<0.05），且LSM、APRI降低幅度显著优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.3 安全指标 治療24周后，2组肝肾功较基线均无统计学差异（P>0.05）。临床观察2组患者治疗前后体温、呼吸、脉搏、血压等生命体征以及肝肾心电图检查无明显异常。治疗过程中治疗组有3例患者出现乏力，2例患者偶有出现恶心，经研究者判定与使用本研究的治疗药物无关。2组无不良事件发生，均具有较好的安全性。

3 讨论

抗肝纤维化包括病因治疗、减轻炎症治疗、抑制细胞外基质沉积等。虽然关于肝纤维化发生机制的研究众多，但目前开发有效防治肝纤维化的药物仍是医学难题[10]。近年来，中药复方在动物实验、临床试验循证的基础上被验证具有多靶点、多途径特点，不仅能够改善患者临床症状，还可以抑制肝纤维组织增生[10-11]。和血柔肝方是用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化肝郁脾虚证的临床经验方，全方和血柔肝、疏肝健脾，临床治疗肝纤维化，肝硬化代偿期收效甚好。本研究结果说明治疗24周后，和血柔肝方与恩替卡韦均能改善患者中医临床症状，和血柔肝方联合恩替卡韦组改善中医证候疗效优于单用恩替卡韦组;和血柔肝方与恩替卡韦均能改善肝纤维化程度;和血柔肝方较恩替卡韦更能改善肝脏纤维化。

中医文献中无“肝纤维化”病名，根据临床症状可将其归为“胁痛、积聚、鼓胀”等范畴[12-13]。其病变的不同阶段可表现为不同证候类型。无论是利用文本挖掘方法探索肝纤维化证治方药规律[14]，还是临床资料回顾分析[15]，比较不同CHB患者中医证型与肝组织病理的关系[16]，都显示CHB肝纤维化疾病在中医证候中最为常见的分型是肝郁脾虚证。笔者认为此证是因为疫毒外侵，毒损肝络，致肝气郁滞，肝木乘脾土致肝郁脾虚;亦可久病入血，肝络瘀滞，即病机核心为肝郁脾虚、血络不和。故临床上采用和血柔肝、疏肝健脾治法。

和血柔肝方为治疗肝纤维化肝郁脾虚证型应用多年、行之有效的验方，始终以和血柔肝，疏肝健脾为治则，注重养肝阴、和肝血。药物组成：柴胡10 g，党参15 g，当归10 g，白芍10 g，丹参10 g，茯苓10 g，香附10 g，白术10 g，鳖甲15 g，穿山甲6 g。方中君以当归、白芍养肝阴，臣以柴胡行气分、丹参行血分以和气血，党参、白术、茯苓健脾，佐使鳖甲、穿山甲养阴、软坚散结，香附引诸药入肝经。

抗肝纤维化治疗是一个长期的过程，本研究因经费、研究周期限制，仅观察了和血柔肝方抗慢乙肝肝纤维化（肝郁脾虚证）24周的疗效性及安全性，未能进行多中心、大样本、随机、双盲的临床研究。且只对肝郁脾虚证型进行了临床观察，其他证型未涉及，从既往文献及本研究中可看出专证专治理论有很大的研究空间，为今后的研究提供思路。且因肝穿病理不易获得，缺乏治疗前后病理组织对比以支持研究结果。本研究是和血柔肝方抗肝纤维化临床疗效研究，后期将在疗效研究基础上进行机制研究。目前已有许多评价肝纤维化程度的指标，本研究采用无创的FibroTouch评价治疗前后肝纤维化程度，近年有研究发现CK18以及基质金属蛋白酶等对于诊断早期肝纤维化有高度敏感性，我们将继续探索此类更新更敏感的指标来评估肝纤维化。

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（收稿日期：2020-08-27）