小儿化毒散治疗上呼吸道感染的网络药理学及分子对接研究

寇培培 任雪雯 王玉天 古文倩 肖飞

摘要 目的：探讨小儿化毒散治疗上呼吸道感染的网络药理学机制。方法：从中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）筛选小儿化毒散中的主要化学成分并收集潜在作用靶点;从GeneCards数据库、OMIM数据库及TTD数据库筛选人的上呼吸道感染疾病靶点;利用在线程序绘制韦恩图并获得小儿化毒散与上呼吸道感染的共同靶点，应用Cytoscape軟件构建“中药-重要活性成分-疾病靶点”作用网络图;运用STRING平台构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络;使用DAVID平台进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路分析;应用分子对接将化合物-靶点可视化处理。结果：小儿化毒散共筛选出131个有效化合物和相应靶点107个，上呼吸道感染筛选出7 339个相关疾病靶点，并得到92个共同作用靶点，富集分析筛选后得到30个GO条目和46条KEGG信号通路，分子对接得到3个关键化合物和1个靶点。结论：小儿化毒散治疗上呼吸道感染可能通过其关键成分槲皮素、黄芩素和异鼠李素作用于IL6、HIF1A等13个关键靶点蛋白，调节炎症反应、控制缺氧机制进而发挥治疗上呼吸道感染的治疗效果。

关键词 网络药理学;小儿化毒散;上呼吸道感染;分子对接

Network Pharmacology and Molecular Docking Study on UpperRespiratory Tract Infection Treated by Xiaoer Huadu Powder

KOU Peipei1，REN Xuewen2，WANG Yutian2，GU Wenqian3，XIAO Fei3

（1 Shijiazhuang Xinxing Pharmacy Chain Co.，Ltd.，Shijiazhuang 050000，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 3 Jianmin Group Children′s Drug Research Institute，Wuhan 430052，China）

Abstract Objective：To explore the network pharmacology mechanism of Xiaoer Huadu Powder in the treatment of upper respiratory tract infection.Methods：We screened the main chemical components of Xiaoer Huadu Powder from TCMSP database and collect potential targets; screened human upper respiratory tract infection disease targets from GeneCards database，OMIM database and TTD database; used online programs to drawy Venny diagrams and obtain pediatrics.The common target of Xiaoer Huadu Powder and upper respiratory tract infection，Cytoscape software were used to construct a network diagram of “Chinese medicine-important active ingredients-disease targets”; the STRING platform was used to construct the protein-protein interaction（PPI） network diagram display; the DAVID platform was used for GO function enrichment.We set analysis and KEGG pathway analysis; application of molecular docking to visualize compound-target.Results：A total of 131 effective compounds and 107 corresponding targets were screened out from Xiaoer Huadu Powder，7 339 related disease targets were screened out from upper respiratory tract infection，and 92 common targets were obtained.30 go entries and 46 KEGG signaling pathways were obtained after enrichment analysis.A total of 3 key compounds and one target were obtained by molecular docking.Conclusion：Xiaoer Huadu Powder in the treatment of upper respiratory tract infection may exert its therapeutic effect on upper respiratory tract infection through its key components quercetin，baicalein and isorhamnetin acting on IL6、HIF1A target proteins，regulating inflammatory response，control hypoxia mechanism.

Keywords Network pharmacology; Xiaoer Huadu Powder; Upper respiratory tract infection; Molecular docking

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.016

上呼吸道感染是由各种病毒和/（或）细菌感染而导致的主要侵犯鼻、咽或喉部急性炎症的总称。常见病原体为病毒，仅少量由细菌引起。全年皆可发病，冬春季节多见，可通过直接接触或者飞沫等传播。主要临床症状表现为咳嗽、发热、食欲不振、盗汗[1-2]。临床上仅小儿的发病率为10%～20%[3]，该病不仅发病率较高，发病急骤，还易反复发作，缠绵难愈。若治疗不当或不及时，极易引发心肌炎、风湿病等，甚至威胁患者的生命安全[4]。中医认为，上呼吸道感染属于“上感”“感冒”等范畴，先天不足或后天脏腑虚弱，卫外不固，每逢季节交替易受外邪侵袭。外邪入体从口鼻、皮毛入体，导致肺气宣发肃降失调，痰浊内生，主要表现为鼻塞、流涕、咳嗽、发热等临床症状[5]。

臨床上，西药常以抗病毒抗炎治疗为主，虽然能够有效控制患者临床症状，但是随着病原菌变异及耐药菌株的出现，长期反复应用抗病毒、抗生素药物的成人用药后效果不明显，且对小儿的生长发育及身心健康直接造成不良影响。因小儿体质特殊，脏腑娇嫩，免疫系统发育不够完全，应用西药抗病毒抗生素治疗，恐其药效峻猛，伤及本源，故临床可采用功效相似但较为和缓的小儿化毒散治疗。小儿化毒散取自明·翁仲仁撰的《痘疹金镜录》其中的“赛金化毒散”，现已收录于《中华人民共和国药典》（2010版）[6]。本方共人工牛黄、珍珠、雄黄、大黄、黄连、冰片、天花粉、川贝母、乳香（制）、没药（制）、赤芍、甘草12味药[7]。具有清热解毒，活血消肿的疗效。本用于治疗热毒内蕴、毒邪未尽所致的疮疡溃烂、口疮肿痛、大便秘结等[6-10]。现临床将其广泛应用于小儿呼吸道疾病和皮肤病，如上呼吸道感染[11]、黄水疮（天疱疮、滴脓疮）[12]，水痘[13]、新生儿脐炎[14]、化脓性扁桃体炎[15-17]、疱疹性咽峡炎[18]、流行性腮腺炎[19]等治疗。但其作用机制尚未有详细报道，本研究应用网络药理学探究小儿化毒散治疗上呼吸道感染的作用机制，以期为后续试验研究提供理论基础，现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 小儿化毒散活性成分的筛选

从中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）[20]中药数据库、SymMap（http：//www.symmap.org/）数据库、ETCM（http：//www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/Index/）数据库检索出小儿化毒散的中药主要化学成分。药物在体内需要经过吸收、分布、代谢及排泄过程到达靶器官发挥药效，因此，以口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）[21]类药性（Drug Likeness，DL）[22]作为筛选条件对各中药化学成分进行筛选，将其设定为OB≥30%，DL≥0.18，筛选出小儿化毒散的主要活性成分。

1.2 活性成分潜在靶点收集与筛选

通过TCMSP收集主要活性成分的潜在蛋白靶点，将筛选得到的靶蛋白英文名输入到UniProt数据库中（http：//www.uniprot.org/），筛选出物种为“Homo Sapiens”的靶点，得到成分靶点基因，并进行标准化命名。

1.3 上呼吸道感染相关靶点的获取及筛选

以“Upper Respiratory Tract Infection”为检索关键词在GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）、OMIM数据库（https：//omim.org/）、TTD数据库（http：//db.idrblab.net/ttd/）、DisGeNET数据库（https：//www.disgenet.org/）以及CTD数据库（http：//ctdbase.org/）收集与上呼吸道感染相关的靶点，去重后得到疾病候选靶点基因。

1.4 小儿化毒散主要活性成分与上呼吸道感染共同靶点的获取

利用Venny 2.1在线程序（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）将小儿化毒散中的活性成分潜在靶点与上呼吸道感染相关靶点进行匹配，绘制韦恩图并获得小儿化毒散与上呼吸道感染的共同作用靶点，并利用Cytoscape 3.7.2软件（http：//www.cytoscape.org/）构建“中药-重要活性成分-疾病靶点”作用网络图。

1.5 核心靶点蛋白质-蛋白质相互作用网络构建

将共同靶点导入STRING数据库（https：//string-db.org/）[23]，设定物种为“Homo Sapiens”，设定最低要求互动分数为中度信度0.400，其他参数保持默认值，得到蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络图以及相关信息，将其中条目Node1，Node2和Combined Score数据导入Cytoscape 3.7.2软件，借助“Network Analyzer”功能对网络进行拓扑分析，获取相关拓扑参数，以大于节点连接度（Degree）的2倍中位数作为筛选依据获得关键靶点。

1.6 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

将关键靶点导入至DAVID平台（https：//david.ncifcrf.gov/）进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，其中设置阈值P<0.1，最小计数为1，富集因子>1.0，并对P值取负对数，-logP值越大表明富集程度越大。GO富集生物学过程（Biological Process，BP）、细胞组分（Cellular Component，CC）及分子功能（Molecular Function，MF）。并将最后的结果进行可视化展示。

1.7 分子对接验证

在PubChem数据库中下载5个主要化合物的2D结构，利用Chem3D进行优化。并在PDB数据库中检索并下载3个互作靶点蛋白3D图，利用PyMOL 2.4.0软件对靶点蛋白进行除水、去除原配体。最后运用AutoDock的可视化软件进行分子对接。

2 结果

2.1 小儿化毒散的主要化学成分及作用靶点

本研究共检索出小儿化毒散中中药活性成分，其中雄黄及珍珠主要成分为微量元素砷、钙、锌、铁等，故不在此讨论。其余10味中药，根据口服生物利用度及类药性共筛选出229种候选药效成分，其中人工牛黄5种，大黄16种，黄连14种，冰片5种，天花粉2种，川贝母13种，乳香8种，没药45种，赤芍29种，甘草92种。去重后共得131项候选成分，这里仅罗列部分成分。见表1。

2.2 小儿化毒散药效成分靶点预测及筛选

在TCMSP数据库中筛查药效成分靶蛋白，将筛选得到的靶蛋白英文名输入到UniProt数据库中，进行标准化命名，最终得到药效成分靶点基因973个，筛去重复最后共得药效成分靶点基因107个。

2.3 上呼吸道感染的疾病靶点的收集

分别在GeneCards、OMIM、TTD、DisGeNET以及CTD数据库中检索获得上呼吸道感染基因靶点，其中从GeneCards数据库共获得7 208个上呼吸道感染的基因靶点，TTD数据库共获得6个基因靶点，OMIM数据库共获得181个基因靶点，余数据库未见相应疾病靶点，最后进行去重，共得到7 339个上呼吸道感染相关疾病靶点。

2.4 中药-疾病共同靶点的筛选

将小儿化毒散活性成分潜在靶点与上呼吸道感染相关靶点进行匹配，获得小儿化毒散与上呼吸道感染的共同靶点92个。见表2。并绘制韦恩图。见图1。利用Cytoscape 3.7.2软件构建“中药-重要活性成分-疾病靶点”作用网络图。见图2。

2.5 核心靶点蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的构建及关键蛋白的筛选

将92个共同靶点导入STRING数据库，得到蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络图。见图3。PPI网络包括92个节点、257条边、平均节点度为18.2、平均局部聚类系数为0.586。用Cytoscape 3.7.2软件对网络进行拓扑分析。见图4。获取相关拓扑参数，以节点连接度（Degree）的2倍中位数作为依据对靶点和药物成分进行筛选，获得关键靶点13个，分别为IL6、HIF1A、VEGFA、MYC、ESR1、CASP3、EGFR、PPARG、CCND1、FOS、ERBB2、CASP8、CYCS，并可视化处理。见图5。关键药效成分共15种，并按照Degree值排序。见表3。其中槲皮素、黄芩素、异鼠李素、β谷甾醇等成分较为突出。

2.6 GO富集分析及靶点通路分析

关键靶点主要分布于细胞核、细胞质、细胞核质、细胞质、细胞膜等，通过转录因子结合、酶结合、相同的蛋白质结合、蛋白质异二聚体活性、序列特异性DNA结合、蛋白质复合物结合等方式，参与上皮细胞增殖的正调控、对雌二醇的反应、对药物有反应、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、对寒冷的反应等生物进程。见图6。KEGG通路富集分析发现，13个关键靶点显著富集在46条通路上。见图7。除去癌症通路，HIF-1、Legionellosis、Viral myocarditis、Herpes simplex infection和TNF信号通路等与上呼吸道感染关系密切。

2.7 分子对接

IL6，HIF1A，VEGFA的蛋白晶体结构选择的标准为最终选择的晶体结构分别为5FUC、3HQU和5T89。将槲皮素、黄芩素、异鼠李素、β-谷甾醇、豆甾醇5个药物活性成分与关键靶点HIF1A、IL6、VEGFA逐一进行对接，通过aotodock进行对接，结合自由能越低（颜色越深），预测结合模式越好[24]。见表4。本研究运用PyMOL 2.4.0软件和AutoDock的可视化软件进行对接并将其对接结果绘制为3D示意图。见图8。除结合能外，分子对接的氢键也是分子对接的柔性程度的重要指标（黄色虚线）。综上所述，小儿化毒散治疗上呼吸道感染方面，槲皮素、黄芩素、异鼠李素可能为关键的活性成分，反向验证了HIF1A可能为其关键作用靶点。

3 讨论

本研究通过网络药理学方法构建了小儿化毒散的“药物-活性成分-靶点-疾病”网络。其中，在活性化合物中，按照大于等于Degree值2倍中位数筛选过后，有效成分中槲皮素、黄芩素、异鼠李素、β谷甾醇等成分作用较为突出。槲皮素是一种黄酮类物质，现代研究发现，其具有明显的抗氧化、抗炎、抗肿瘤和血管保护等多种药理活性[25]。细胞半数毒性浓度试验发现，槲皮素能明显抑制人巨细胞病毒感染引起的细胞病变效应，且安全性较好[26]。黄芩素是中药黄芩中含量最高的黄酮类成分，也是黄芩发挥功效的主要活性成分，具有清除自由基、抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管等作用[27]。王力彬[28]研究发现，黄芩素对小鼠急性肺炎具有明显的抑制作用。且黄芩素可呈剂量依赖性抑制H1N1病毒mRNA中后期合成[29]。黄芩素和利巴韦林体外抗H1N1的细胞半数毒性浓度試验发现，黄芩素较利巴韦林具有更强的抗病毒作用[30]。异鼠李素是一种已知黄酮类化合物，在抗炎、抗肿瘤和抗病毒等方面具有较好的作用[31-32]。研究发现，β-谷甾醇在抗氧化、抗高血脂、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、中枢神经系统等方面表现出良好的药理作用[33]。应用β-谷甾醇可抑制肺组织病理学中的气道炎症[34]。可见，小儿化毒散在治疗上呼吸道感染时，不仅兼具抗病毒、抗炎作用，在安全性方面也有突出优势，在针对小儿反复上呼吸道感染疾病时，或可比利巴韦林、抗生素更安全，具备可持续发展前景。

本研究将小儿化毒散主要活性成分调控的靶点与上呼吸道感染疾病的靶点取交集，得到92个交集靶点，并通过拓扑分析，选取Degree值二倍中位数筛选得到关键作用靶点13个，其中白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、缺氧诱导因子1α多肽（Hypoxia-Inducible Factor 1-Alpha，HIF1A）、血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A，VEGFA）与该疾病关系较为密切。IL-6为重要的炎症指标和介质，有研究表明，IL-6可对血管内皮细胞及炎症细胞产生直接的激活和毒性作用，可通过加速和放大炎症反应的速度和程度，对组织器官造成损害[35]。临床上通过测定血清IL-6的水平，对于早期评价上呼吸道感染严重程度具有重要意义[36]。研究发现HIF-1α对炎症细胞的表达有重要影响[37-38]。在抑制HIF-1α表达后，IL-6及TNF-α的活性明显减低，炎症反应明显下降[39]。VEGFA作为一种细胞生长因子，由血管内皮细胞产生，通过特异性与血管上皮结合促使血管内皮细胞增殖、诱导血管生成、增加微血管通透性[40]，促使炎症介质渗出。因此结合以上分析，推测小儿化毒散或可通过抑制炎症反应等途径发挥治疗上呼吸道感染作用。

对以上13个关键靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析，其中GO功能分析结果主要涉及参与上皮细胞增殖的正调控、对雌二醇的反应、对药物有反应、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控等生物进程。KEGG富集分析结果显示，HIF-1信号通路与上呼吸道感染疾病关系较为密切。HIF-1是缺氧机制的重要因子，可以调控葡萄糖代谢、细胞增殖和血管形成，在病毒感染中有重要作用[41]。在呼吸道疾病中，气道重塑导致气道结构的进行性改变，使患者对药物敏感度下降，疗效不佳。有研究表明，通过抑制HIF-1，可以减轻气道重塑[42]，降低炎症反应，增加患者对药物的敏感度，从而改善患者的症状和预后。因此，结合本研究中关键靶点以及重要活性成分，推测小儿化毒散治疗上呼吸道感染可能通过调节炎症反应、调控缺氧机制进而发挥治疗上呼吸道感染的治疗效果。

小儿化毒散以牛黄、大黄清热解毒为君。黄连、川贝母清热散结解毒，珍珠可以清热解毒、生肌敛疮，雄黄燥湿祛痰杀虫，天花粉排脓，共为臣药。赤芍凉血活，乳香、没药活血止痛，冰片清热止痛，内清外透，共为佐药。甘草清热解毒，调和诸药，而为佐使药。诸药合用，共奏清热解毒，活血杀虫之功，对于上呼吸道感染治疗尤为适宜。

4 结语

综上所述，本研究运用网络药理学的方法对小儿化毒散治疗上呼吸道感染的主要作用成分、关键靶点、作用机制等进行了初步探讨，并运用分子对接的方法初步验证该结果。结果显示，小儿化毒散治疗上呼吸道感染可能通过其关键成分槲皮素、黄芩素、异鼠李素通过HIF-1等信号通路作用于IL6、HIF1A及VEGFA等关键靶点蛋白，调节炎症反应、调控缺氧机制进而发挥治疗上呼吸道感染的治疗效果，并通过分子对接验证槲皮素、黄芩素、异鼠李素为关键化合物，HIF1A为关键靶点蛋白。本研究虽在分子对接层面初步验证网络药理学结果，但为临床研究更加严谨，后续会通过进一步的实验研究来验证本研究结果，以期为上呼吸道感染的治疗提供新的方法。

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（2021-08-18收稿 责任编辑：魏庆双）