阿帕替尼对晚期肺鳞癌维持治疗的临床疗效研究

邹俊韬 胡珍珍 杨慧明 熊林楷 陈颖兰

肺癌是我国乃至全球死亡率最高的恶性肿瘤，主要包括非小细胞肺癌和小细胞癌，80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中鳞癌约占30%[1]，早期肺癌临床症状隐匿，大部分病例在初次确诊时已是中晚期,失去根治手术的机会，5年生存率低于5%[2]。含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方案，可改善患者的生存和生活质量。但是不建议将一线联合方案延长至4到6个周期以上，因为随着化疗药物积累毒性和治疗时间的延长，生存获益缺乏明确优势[3]。维持治疗主要包括继续原药维持治疗和换药维持治疗。用于NSCLC维持治疗的药物可以是继续服用原化疗方案药物(原药维持，continuation maintenance)，也可以换服另一种毒性较小且无交叉耐药的药物(换药维持，switch maintenance)。维持治疗通常持续至疾病发生不可耐受的毒性或疾病进展。维持治疗可以明显改善患者的生存和生活质量，但是常用于NSCLC患者维持治疗的化疗药物如培美曲塞，对肺鳞癌患者疗效较差[2,4]，而吉西他滨由于强烈的骨髓毒性导致大多数患者的维持治疗不可持续。阿帕替尼是一种多受体靶点的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，针对VEGFR的小分子TKI，阻断VEGF与其受体结合后的信号传导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成以发挥抗肿瘤作用[5]，在晚期胃癌治疗中疗效明显，晚期胃癌的生存率具有明显改善，最早被批准用于晚期胃癌的治疗[6,7]。对晚期非小细胞肺癌患者，而无论是阿帕替尼单药，还是与化疗或靶向药物联合作为二线及二线以上的治疗均表现出明确的有效性。且阿帕替尼具有服用简单、安全有效、不良反应少的特点。本研究旨在探索阿帕替尼用于肺鳞癌一线治疗后维持治疗的安全性及疗效情况，为临床治疗提供更多的选择方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年1月至2019年12月我院收治的40例晚期肺鳞癌患者被选取入组研究。所有患者均需签署知情同意书;并经过医院伦理委员会批准，纳入标准:均经过病理学或细胞学检查确诊;临床分期为Ⅳ期; KPS评分<2分 ;预计生存期>12个月；一线化疗4～6个周期后，按照RECIST实体瘤评价疗效[8]，疗效评价为疾病无进展，包括部分缓解(partial response，PR)、病灶稳定(stable disease，SD)；研究终点为疾病进展，进入二线治疗的时间或研究结束时。排除标准:合并严重肝肾等脏器功能障碍；对研究药物过敏；合并咯血或其他出血性疾病；肿块为中央型并伴空洞形成；精神疾病不能遵医嘱服药。

根据随机区组设计法，将所有患者分为观察组和对照组，各20例。两组患者在基础临床资料上比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。患者信息情况如下表1所示。

表1 患者临床基本信息

1.2 治疗方法

观察组给予甲磺酸阿帕替尼 (江苏恒瑞药业， 国药准字 H2030104)治疗，250 mg/次，早餐后30 min服用，1次/天，28天为1个周期，连续服用。对照组行最佳支持治疗。

1.3 疗效评价

治疗后根据RECIST 实体瘤评价疗效:完全缓解(CR)；病灶完全消失至少一个月且无新发病灶；部分缓解(PR):肿瘤缩小30%以上，时间维持4周以上；稳定(SD):肿瘤缩小不到30%或增大20%之内；进展(PD):病灶增大20%以上，此外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。远期疗效: 密切随访，统计两组中位无进展生存期(PFS)。采用酶联免疫吸附试验检测两组患者治疗前和治疗后至研究完成时二线治疗开始前血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达水平。生活质量评估:以Karnofsky为标准比较开始维持治疗前与研究终止，准备二线治疗前患者的生活质量。

1.4 不良反应

参照CTCAE4.0评价标准。根据常见不良反应事件评价标准(common terminology criteria for adverse event，CTCAE)4.0 版分为 1～5级。1级：轻度；无症状或轻度症状;仅临床或诊断发现;无需治疗；2级：中度；最小的、局部的或非侵入性治疗指征；3级：重度或有重要医学意义，但不会立即危及生命;；住院治疗或延长住院时间指征;致残；4级：危及生命，需紧急治疗；5级：死亡。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

近期疗效：两组均无完全缓解患者，观察组有2例患者至研究终止时仍持续PR；对照组在半年内均出现了疾病PD。

远期疗效：观察组和对照组的中位PFS分别为7.6个月(95% CI：5.6～9.9)和 4.3个月(95% CI：3.5～5.8)(P<0.05)，差异有统计学意义。

2.2 两组患者VEGF水平及CYFRA21-1(细胞角质蛋白19片段)比较

治疗前两组患者血清VEGF水平差异无统计学意义(P>0.05)，阿帕替尼组患者治疗后血清VEGF水平显著下降(P<0.05)，且显著低于对照组(P<0.05)。治疗前后2组CYFRA21-1(细胞角质蛋白19片段)差别变化均不明显(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清VEGF及CYFRA21-1水平

2.3 两组患者生活质量评分比较

两组患者治疗前KPS评分无统计学差异(P>0.05)，治疗后KPS评分均维持在1分，提示观察组用药后较最佳支持治疗未明显增加生存负担，未导致生活质量下降及体力评分下降，耐受性良好。

2.4 不良反应发生情况

观察组未出现因不良反应死亡事件。观察组轻度高血压5例，手足综合症及粘膜溃疡5例，乏力感2例；发生率分别为25%、25%及10%，给予针对性对症治疗后病情均得到控制,未发生中断治疗现象。

3 讨论

肺癌目前仍是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中，鳞状细胞癌对于化疗及放疗敏感性均差，ECOG1594研究结果表明[9],第三代化疗药物联合铂类作为NSCLC患者的一线治疗方案,总的有效率(RR)仅约为19%,中位生存期为7.9个月，1年生存率为33%。一线治疗后由于治疗中断肿瘤快速进展或患者体质下降等原因导致部分患者失去接受二线治疗的机会，而68%接收维持治疗患者仍可以在二线及后续治疗中获益[10]。

近年来，在NSCLC的维持治疗中研究的主要药物主要有化疗药、免疫药物及抗血管靶向药物，一项荟萃分析[11]，纳入了14篇随机对照研究，共有5841例NSCLC患者，分析维持治疗疗效，包括化疗，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，生物疗法(biotherapy)，结果显示维持治疗可以延长OS(OR=0.84;95%CI 0.75～0.95;P=0.005)及PFS(OR=0.63;95%CI 0.54～0.73；P<0.00001)，进一步分析显示化疗可以延长患者的PFS(OR=0.43;95%CI 0.33～0.55;P<0.00001),但OS无明显获益(OR=0.84;95%CI 0.75～0.95;P=0.005)；EGFR-TKI组的OS及PFS均有获益(OS: R=0.85;95%CI 0.75～0.97;P=0.02;PFS: R=0.68;95%CI 0.56～0.83;P<0.0001);而生物治疗组的OS和PFS均无明显获益。化疗药物中用于维持治疗疗效确切、副反应低的培美曲塞对肺鳞癌效果差[4,12]，而吉西他滨由于强烈的骨髓毒性导致大多数患者的维持治疗不可持续。免疫治疗单药对于非选择患者有效率低下，并非适用于所有患者。

已知恶性肿瘤特征之一是病理性血管生成[13]，抗血管生成治疗可以切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，靶向肿瘤细胞代谢系统，有效抑制肿瘤生长并阻止其转移。当今肿瘤血管生成抑制剂包括①VEGF单克隆抗体：贝伐珠单抗；②VEGFR单克隆抗体：雷莫芦单抗：③小分子酪氨酸激酶受体抑制剂(VEGFR-TKIs)，如阿帕替尼、安罗替尼、索拉非尼、尼达尼布等；④直接以内皮细胞为靶点的抗血管生成治疗：沙利度胺。⑤应用内源性血管生成抑制剂抑制新生血管生成[14]。其中，贝伐单抗(avastin)是第一个获批的抗血管靶向药物，多项临床研究[15-16]证实其用于晚期非鳞状NSCLC的维持治疗生存获益，但其致命性的肺出血风险致使其禁用于肺鳞癌[10,17]。

阿帕替尼是2014年上市并批准用于晚期胃癌的一种新型的口服抗血管生成药物，与细胞内VEGFR-2的ATP结合位点高度选择性竞争结合,阻断下游细胞信号转导，从而抑制肿瘤组织内血管生成,达到治疗肿瘤的目的。在肺癌治疗机制研究中，Lin等[18]研究发现,阿帕替尼不仅通过细胞毒性发挥其抗肿瘤作用，还能通过抑制RET基因的重排，抑制RET/Src信号转导通道相关蛋白磷酸化对肺癌细胞侵袭、转移产生抑制作用，从而抑制肿瘤生长。对晚期非小细胞肺癌患者，而无论是阿帕替尼单药，还是与化疗或靶向药物联合作为二线及二线以上的治疗均表现出明确的有效性且副反应可耐受[18-19]。本研究显示一线化疗后稳定的晚期肺鳞癌患者使用阿帕替尼无疾病进展生存期(PFS)较对照组明显提高，具有有效、不良反应可接受、服药方便等特点，适合运用于维持治疗的患者。同时，本研究认为CYFRA21-1(细胞角质蛋白19片段)值不能作为判断预后及评估疗效的生物标记物。

阿帕替尼在临床安全有效，可作为肺鳞癌维持治疗的一种选择，但仍需要更多的临床经验和长期药物验证阿帕替尼的疗效及安全性，包括适用人群、最佳药物剂量等。