基于“三焦气化”理论治疗ⅠⅠ型心肾综合征临床研究*

杨苑，田君，李晓琦，冯春琳，肖弘，马小琳，谢智晋

1 上海市长宁区天山中医医院 上海 200051

2 上海市长宁区天山路街道社区卫生服务中心 上海 200051

心脏是机体循环系统的核心，肾脏是维持机体水、电解质平衡的重要器官。心脏和肾脏在生理功能上相互依存，在病理状态下也会相互影响。在临床上，心、肾相互影响的典型莫过于心肾综合征。目前分为5个亚型，本文探讨的ⅠⅠ型心肾综合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）为慢性心功能不全导致的慢性肾功能不全，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭[1]。目前单纯的中医或者西医治疗都有其局限性，西医治疗方面仍以经验性用药为主，缺乏个体化治疗。在中医方面他属于“水肿” “喘证”“关格”的范畴，目前临床治疗主要以“心肾相交”理论为基础[2]，但反复住院率高，远期疗效令人堪忧。ⅠⅠ型CRS患者在临床上常常表现为喘、满、肿、胀并见，这与文献记载的三焦病理表现一致，因此本课题结合临床以方验证，以三焦枢机不利为本病的主要病机，在西医治疗基础上联合心肾1方，观察其对心、肾功能的影响，现报道如下。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 参考中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编委会2007年制定的《中国慢性心力衰竭诊疗指南》[3]，心功能分级标准按美国纽约心脏病协会（NYHA）标准[4]进行。并且入院时血肌酐（Scr）≥133umol/L或 Scr动态升高＞26.5umol/L（0.3mg/dl）以上[5-6]。

1.2 中医辨证诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[7]，符合心肾阳虚证型者。主症：心悸，短气，胸闷，尿少，肢肿。次症：面色苍白或晦暗；腰酸乏力；畏寒怕冷；纳呆或便溏。舌质淡黯或青紫，苔白滑或白腻。脉沉弱或沉迟。凡具备主症、2项次症，参考舌脉即可辨为该型。

2 一般资料

对照组和治疗组均40例，为2018年1月—2020年12月天山中医医院住院ⅠⅠ型CRS患者， 治疗组男21例，女19例；脱落1例，年龄（82.25±4.12）岁；心衰病程（10.00±6.98）年；心功能2级10例，心功能3级30例；GFR（34.30±9.64）mL/min。对照组男21例，女19例；脱落1例，年龄（81.00±5.91）岁；心衰病程（9.36±7.26）年；心功能2级6例，心功能3级34例；GFR（34.94±9.86）ml /min。2组患者在性别、年龄、心衰病程、心功能分级、GFR等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3 治疗方法

3.1 基础治疗 入组78例心肾阳虚证ⅠⅠ型CRS患者，2组均给予基础治疗，按照《慢性心力衰竭诊断治疗指南》给予休息和适度运动、合理饮食、避免过多盐摄入（＞6g/d）等基础治疗，并根据具体情况服用ACEⅠ（福辛普利），若无法耐受改服ARB（氯沙坦钾），β受体阻滞剂（美托洛尔）、利尿剂（呋塞米、螺内酯）、扩血管剂（单硝酸异山梨酯）等。

3.2 治疗组 服用心肾1方（黄芪30g，党参15g，柴胡9g，黄芩6g，川芎9g，枳壳9g，黄精15g，蝉花9g，猪茯苓各15g，瓜蒌皮30g，桑白皮30g，仙鹤草30g，莪术15g，桂枝9g），将上药煎煮浓缩药液至400ml，分早、晚2次温服， 1剂/d。

3.2 对照组 服用中药安慰剂（心肾1方1/10剂量），疗程均4周。

4 观察指标

所有患者分别于清晨空腹采血，采用自动生化仪测定法检测。①2组治疗前后肾功能：BUN、SCR、UA，GFR。②心功能： BNP、心超各项指标：LVDd、LVDs、LVEF。③中医证候：采用积分法按症状轻重分为四级。

1.3.3 临床疗效判定标准：显效：心功能改善2级以上，或达到Ⅰ级，症状基本消失；水肿全部消退；每日尿量＞1500ML。有效：心功能改善1级，症状有所改善；水肿大部分消退，但胫前部及踝部有凹陷性水肿；每日尿量400ML～1500ML。无效：心功能无改善；水肿消退不明显甚至加重；每日尿量＜400ML。

5 统计学方法

采用SPSS19.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内比较用配对样本t检验；组间比较用两独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料用中位数表示，组内比较用符号秩和检验；组间比较用秩和检验。检验水准α=0.05，P＜0.05为有统计学意义。

结 果

1 2组患者治疗前后肾功能比较

与治疗前比较，治疗组SCR、BUN、UA较治疗前降低（P＜0.05）；GFR较治疗前明显升高（P＜0.05）。与对照组治疗后比较，SCR、GFR的变化具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后肾功能比较（±s）

表1 2组患者治疗前后肾功能比较（±s）

与对照组比较，*P＜ 0.05，与治疗前比较，△P＜ 0.05

?

2 2组患者治疗前后心功能比较

与治疗前比较，治疗组BNP较前降低（P＜0.05）；对照组BNP较前上升（P＜0.05）。治疗前后各项超声心动图指标比较差异无统计学意义。见表2。

表2 2组患者治疗前后心功能比较（±s）

表2 2组患者治疗前后心功能比较（±s）

与对照组比较，*P＜ 0.05，与治疗前比较，△P＜ 0.05

?

3 2组患者治疗前后中医症候积分比较

治疗组中医证候中尿少、肢肿、畏寒肢冷及总分与治疗前及对照组比较均有明显改善（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者治疗前后中医症候积分比较（±s）

表3 2组患者治疗前后中医症候积分比较（±s）

与对照组比较，*P＜ 0.05，与治疗前比较，△P＜ 0.05

?

4 2组临床疗效比较

治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组临床疗效比较

讨 论

心肾综合征（CRS）的病理生理学复杂，包括神经内分泌系统的功能障碍、内皮细胞异常活化和促炎性细胞因子的释放。这些病理生理机制同时进行，最终导致心脏和肾脏纤维化及其功能障碍。从治疗的角度来看，低输出状态下的血流动力学支持，合理使用利尿剂缓解充血，抑制神经体液激活仍然是治疗CRS的基础。（1）调整血流动力学，治疗液体超负荷：使用利尿剂和限盐治疗。研究显示：高剂量的呋塞米（2.5倍的门诊剂量）和较低剂量（等于门诊剂量）在治疗心衰患者的预后或血清肌酐水平没有显著差异[8]。每日一次给药利尿剂，如呋塞米，可导致钠的重吸收增加。（2）肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）抑制治疗：在CRS过程中因过度激活RAAS引起容量负荷加重，这进一步恶化心脏和肾功能。打破这个循环可以通过RAAS阻断，如ACEⅠ和/或ARB，缓解左心室肥大，心脏和肾脏纤维化。（3）血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNⅠ）治疗：最近的研究集中于增强钠尿肽（NPs）的作用，如心房钠尿肽（ANP）和脑钠尿肽（BNP）。这些NPs通过对静脉系统、肾脏和大脑的影响，有助于调节水盐平衡、血容量、动脉压力和交感抑制[9]。此外，还包括左心室辅助装置以及体外超滤。然而大量研究表明，单一使用西药治疗效果欠佳，由于其靶点单一，且副反应较多，因此可以结合中药的多靶点及生物分子叠加效应[10]，从而有效改善CRS患者的生活质量。

1 三焦病机探析

ⅠⅠ型心肾综合征可归属于“水肿”“喘证”“关格”的范畴，针对ⅠⅠ型CRS心肾阳虚的患者，我们以疏利三焦之法贯穿始终，配合温补心肾、化瘀泄浊以达到扶正祛邪之功。三焦之说，古亦有云，“焦”当作“膲”[11]，焦字从“隹”从“火”，“隹”者，鸟振翼之形，其鸣隹隹也，“隹”为象形，“焦”为会意，“膲”为假借。故三焦非他，乃转送精微，传达气血，消化水谷的通道。既与五脏六腑相互维系，又与人体气血有翕张辘辘之量。

三焦病自《内经》和《难经》起就有论述，《灵枢·邪气脏腑病形》：“三焦病者，腹气满，小腹尤坚，不得小便，窘急，溢则水，留即为胀。”《难经·三十一难》载：“上焦者，在心下，下膈，在胃上口，主内而不出。中焦者，在胃中脘，不上不下，主腐熟水谷。下焦者，主分别清浊，主出而不内，以传道也。”至金代张完素在《脏腑虚实标本用药式》三焦部说：“三焦为相火之用，分布命门元气，主升降出入，游行天地之间，总领五脏六腑，营卫经络，内外上下左右之气，号中清之府，上主纳，中主化，下主出。” 说明三焦根于胃脘，主腐熟水谷、生化营卫气血。其出上为上焦，名手三焦，主宣发肃降；出下为下焦，名足三焦，主蒸腾气化。脏腑之病的形成缘由三焦，有两种情况，一是五脏中风与伤寒，是因为三焦之气衰竭，不能护卫五脏之表，风寒之邪直中脏腑。二是因为三焦阳气不足，俞气化薄，风寒之邪气直中于阴，留于募原而成积症。

从三焦经的循行部位来看，《经络考》云：“起于小指次指之端，上出两指之间，循手表腕，出臂外两骨之间，上贯肘，循外上肩，而交出足少阳之后，入缺盆，布膻中，散络心包，下膈，循属三焦。”可见三焦与人体脏腑关系最为密切者为心包络，而后下膈入膀胱。若心包络受邪则焦缩，肾与膀胱失用则焦弛，脾胃失运则焦闭。《沈氏尊生书·三焦病源流》认为：“上焦如雾，雾不散，则为喘满，此出而不纳也；中焦如沤，沤不利，则留饮不散，久为中满，此上不能纳，下不能出也；下焦如渎，渎不利，则为肿满，此上纳而下不出也。这些描述与ⅠⅠ型CRS患者的临床表现颇为一致。

古人虽分焦为三，用药亦有上、中、下之别，但细考一二，其实为病在上焦而药求诸于下者，或病在下焦而药求诸于上者。如丹溪所举治上焦热药而用玄参、黄芩，治下焦热药而用柴胡、秦皮之类也。可见，三焦作为现代医学定义的“间质器官”[12]，在人体全身器官的气化转换方面发挥着整体观的作用。由此，我们认为三焦枢机不利是ⅠⅠ型CRS的关键病机所在。

2 疏利三焦法阐微

肾病运用疏利三焦法最早可追溯到明代，李梴《医学入门·五脏穿凿论》中云：“肾与三焦相通，肾病宜调和三焦，三焦病宜补肾”[13]。上海市名中医陈以平教授在立足古籍的基础上，提出斡旋三焦，疏利少阳为治疗慢性肾病的重要法则。在陈教授的医案中，屡屡出现柴胡、黄芩同用[14]。关于该法的配伍原理，《本草汇言》卷一云：“清肌退热，柴胡最佳，然无黄芩不能凉肌达表。”[15]两者合用可使少阳之邪内外分消，枢机因而和畅[16]。本研究以柴胡、黄芩为臣药，疏利三焦，即是基于上述观点。

心肾1方为我科近年来治疗ⅠⅠ型CRS的经验方。由于ⅠⅠ型CRS患者常以胸闷喘憋、心下痞满为主症，符合少阳经病的表现，本方中取柴胡性升而散，可行肝经逆结之气，黄芩清降泄热，可除胸胁之苦满。枳壳理气宽中，主胸膈中焦之病，川芎辛香行散、温通血脉，既能活血祛瘀，又能行气开郁，四药共用，一升一降，一温一凉，达到疏导三焦、燮理升降之枢机。本研究结果提示治疗组BNP、肾功能较治疗前明显好转，由于慢性心力衰竭时会激活RASS系统[17]，钠尿肽的释放促进了醛固酮的大量释放，加速炎症反应，激活免疫反应。大量研究表明，柴胡皂苷[18]可调节一氧化氮合酶（NOS），一氧化氮（NO），心房利钠肽（ANP）等神经体液因素的水平，黄芩素[18]可通过平衡CD4+/CD8+值，调节T淋巴细胞及其亚群，因此推断其机理可能与通过调节RASS系统和细胞介导的免疫反应，改善肾脏微循环障碍和肾脏血液流变学有关。

此外，治疗组各项中医证候与治疗前比较有明显改善。尤其是少尿、肢肿二症尤为突出，本方中黄芪补气升阳、利水消肿，党参补中益气、健脾养心，共为君药，达到扶正治本的目的。猪苓、茯苓淡渗利水，所谓“六腑以通为用，以降为顺”，通腑泄浊可恢复脏腑的气化，使得膀胱气化功能正常。瓜蒌皮、桑白皮均归肺经，既善清肺中之热，又善泻肺中之痰浊。肺为水上之源，肾为主水之脏。肺气通过肃降功能使水液下注于膀胱，肾气又通过蒸腾气化功能将水液通过三焦输布全身，上下协调，共同促进和完成水液代谢，即“气行则水行”。因此，患者在少尿、肢肿等主症方面改善尤为明显，这也大大提高了患者的生活质量。

再者，本研究显示各项超声心动图指标比较差异无统计学意义。虽自觉症状改善，但客观指标并无太大变化，考虑患者病程较长，慢性心力衰竭后发生心肌重构，细胞外基质（ECM）分泌增加，导致腔室扩张，心肌细胞肥大，进而细胞凋亡，纤维化形成[19]。心肌的纤维化改变是心肌间质胶原网络发生的各种定量和定性变化，是对心脏缺血损伤、全身性疾病、或任何其他影响循环系统的有害刺激做出的反应[20]。心肌纤维化改变了心肌的结构，由此推测心脏的形态学改变影响了心脏腔室容积及射血分数的变化。

CRS是心脏和肾脏之间复杂的相互作用后产生的结果。CRS的预防和治疗对内科医生来说仍然是一个挑战。我们希望通过三焦枢机不利这一病理基础，以疏利三焦、温通心肾为主要治疗原则，拟定规范的中西医联合治疗诊疗方案，以期提高患者生活质量，延缓病情发展，改善患者预后。