中药及中成药治疗心律失常的系统评价再评价

宗永华，闫奎坡，陈玉善，解金红

(河南中医药大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450000)

心律失常指由于心脏内的激动起源或者传导异常引起心率或者心律的改变，是包括过快、过慢或不规则而引起临床症状或检查异常的一系列疾病的总称。心律失常可轻可重，轻者无任何症状，临床心电图检查时发现，重者可危及生命[1]。心律失常是心血管系统的常见病、多发病，严重影响人们的生活质量，造成严重经济和社会负担。据统计，中国每年心源性猝死病例中，80%以上由致死性心律失常引起[2]。随着现代医学及科技的进步，针对心律失常的西医治疗除了药物外，导管消融和器械治疗也扮演了重要角色。即便如此，由于西医治疗的局限性，防治心律失常仍然面临巨大挑战。随着传统中医药的发展创新，中药广泛应用于心律失常的临床治疗，与西药相比毒副作用小，患者愈后较好，在改善症状的同时，也能提高患者生活质量。同时，其安全性和有效性也引起人们的关注。近些年，关于中药治疗效果及不良反应的临床观察及对照试验不断增加，基于随机对照试验的系统评价也不断更新。然而，目前发表的中药及中成药治疗心律失常的研究文献涉及药物繁多，评价结果和质量不一，尚缺乏对系统评价的再评价。本文主要通过AMSTAR-2、GRADE系统对当前在各类相关杂志上已经刊出的中成药及中药治疗心律失常的相关文献进行系统再评价，探索中医药治疗心律失常的评价方法，同时通过研判相关研究得出结论以期指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1研究类型 随机对照试验的系统评价和(或)meta分析。

1.1.2选取标准 (1)纳入标准：符合条件的心律失常患者，同时临床诊断明确，心律失常的种类及其他条件如年龄、种族、性别、合并症、病程不限。(2)排除标准：①非中文、英文文献；②尚未发表；③对照组治疗中使用中药或者中成药；④无法获取全文、数据不全、综述；⑤非随机对照试验或者其评价条件中有间接比较和(或)网状meta分析。

1.1.3干预措施 (1)试验组：接受中成药和(或)汤药进行抗心律失常治疗。(2)对照组：接受西药常规治疗(加或不加抗心律失常西药)或空白对照。

1.1.4结局指标 总有效率；心电图改善率；不良事件发生率。

1.2 研究方法

1.2.1文献检索策略 电子检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方、维普等数据库，搜集相关的中药及中成药治疗心律失常的系统评价和(或)meta分析，检索时间截至2020年7月。利用主题关键词和自由关键词相结合的方式进行检索。中文检索词包括中药、中成药、心律失常、心律不齐、心动过速、心动过缓、期前收缩、心房颤动、meta分析、系统评价、荟萃分析等，英文检索词包括tradtional Chinese medicine、Chinese patent medicine、cardiac arrhythmia、arrhythmia、tachycardia、bradycardia、premature contraction、atrial fibrillation、meta-analysis、systematic review。以中国知网和PubMed为例，检索策略见图1、2。

图1 中国知网检索策略

图2 PubMed检索策略

1.2.2文献筛选和资料提取 通过Note Express软件，导入数据库初步检索出的文献，删除重复文献，选取2名人员提取资料和筛选文献，如果对文献纳入及提取数据产生分歧，进一步讨论或经第三方确定，及时与作者联系以补充文献中缺乏的数据和信息。通过关键词检索出的文献，研究人员可通过查阅题目及摘要排除不相关文献，通过查阅全文确定是否纳入。提取的主要数据包括：(1)文献作者姓名、文献见刊(或更新)年月、研究对象、试验组和对照组接受的干预措施、质量体系评价工具、结果的指标控制、基金支持、利益相关等；(2)研究对象的基线特征、样本量和合并症情况等；(3)两组药物的具体使用情况；(4)AMSTAR质量评价的关键要素；(5)结局指标的定性或者定量结果。

1.2.3纳入研究的质量评价

1.2.3.1方法学质量评价 采用AMSTAR-2[3]对纳入的meta分析方法学质量进行评价，判断纳入的研究条件是否符合条目标准，量表中共有16个条目，其中有重要意义的条目为2、4、7、9、11、13、15，对重要条目评分分级。

1.2.3.2GRADE证据质量评价 应用GRADE[4-5]系统对纳入研究的关键结局指标证据体质量进行评价。评价包括5个方面：(1)研究的局限性；(2)不一致性；(3)不直接性(或间接性)；(4)不精确性；(5)发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果通过关键词检索共获得相关文献561篇，经阅读文献题目及原文，共纳入18篇系统评价/meta分析[6-23]，检索及筛选流程及结果见图3。

2.2 纳入文献的基本特征纳入的18篇meta分析均为中文，发表年份为 2009—2020年。纳入研究的文献中，干预措施方面试验组均为中药及中成药，对照组中均不包含中药及中成药。纳入研究的文献中11篇明确提及疗程，18篇文献均对纳入的原始研究进行了方法学质量评价，其中10篇[6,8-11,13,15-17,21]采用Cochrane偏倚风险评估工具，6篇[7,14,19-20,22-23]采用 Jadad量表，2篇[12,18]纳入文献同时采用上述2种工具。见表1。

所检索的数据库及检出文献数具体如下：Cochrane Library(n=0)、PubMed(n=0)、EMbase(n=4)、知网(n=179)、维普(n=265)、万方(n=113)。

表1 纳入文献的基本特征

表1(续)

2.3 纳入研究的关键结局指标

2.3.1临床疗效 11篇文献[6,9,12,15-21,23]报告了临床疗效，针对有效性进行meta分析，结果显示试验组疗效优于对照组，不同程度上提高整体的治疗效果。7篇文献[7-8,10-11,13-14,18]对总有效率进行了meta分析，结果显示采用中医药治疗后总有效率高于对照组。

2.3.2心电图疗效 4篇文献[7,11,13,15]对心电图疗效有效性进行了合并分析，结果显示试验组心电图改善效果优于对照组。2篇文献[10,18]对心电图有效率进行了合并分析，结果显示试验组的心电图有效率高于对照组。

2.3.3不良反应 8篇文献[7，9-10,12-14,20,22]对不良反应进行了分析，不良反应主要涉及胃肠道及心脏方面等，包括头晕、恶心、口干等。7篇[6,11,13，15,18-19,21]对不良反应进行合并分析，其中1篇[6]显示试验组与对照组不良反应发生率相似，另外6篇文献结果显示试验组不良反应的发生率低于对照组。

2.4 方法学质量评价AMSTAR-2评价结果显示，4篇[6,10-11,16]文献满足11个条目，4篇[7,14,17,21]文献满足9个条目，4篇[8-9,12,18]满足10个条目，3篇[13,19,20]满足8个条目，3篇[15,22-23]满足7条，满足率最高的是条目1、3、4、15，均达到100%满足率，条目2、7、16无任何纳入研究满足。关键条目2、7无任何纳入研究满足，18篇纳入文献均满足条目4、15，12篇[6,8-13,15-18,21]纳入文献满足条目9，12篇[6-7,9-10,13-14,16-19,21,23]纳入文献满足条目11，11篇[6-7,9-11,13-14,18-19,22-23]纳入文献满足条目13。纳入研究总体方法学质量偏低，18篇纳入文献评级均为极低。

2.5 证据质量评价结果采用GRADE系统对纳入研究的关键结局指标进行证据质量评级，结果显示评级均为低或极低。所有纳入研究均未在文中提及随机、盲法和分配隐藏的具体方法，所有关键结局指标相关随机对照试验都在局限性方面降级。由于样本量小，可能导致结局的不精确性，造成在精确性方面降级。不一致性、发表偏倚的降级对研究证据质量有较大影响。

3 讨论

本研究显示，目前在刊的文献中，对于中药及中成药治疗心律失常的系统评价研究比较多，本文纳入的所有文献均显示，中医药在临床治疗中，对心律失常的临床疗效、心电图改善、不良反应方面具有一定优势，一定程度上为临床治疗心律失常提供了依据。但本研究显示，纳入文献方面整体素质偏低，存在明显缺陷和不足，具体情况如下。

首先，纳入文献的方法学质量整体偏低。通过AMSTAR2方法学质量评价，18篇纳入文献均未在研究开始之前制定研究方案，且在研究方案未进行注册。另外，在期刊发表或者接受伦理委员会的审查中，系统评价和研究方案存在不一致性时，作者未在文中说明和解释，这提示系统评价方案的制定缺乏严谨性。18篇纳入研究在文献检索中未检索专业注册库、灰色文献，其中5篇在文献检索方面有待健全。8篇纳入文献对原始研究的选择、数据提取过程不具有可重复性，一定程度上影响了研究结果的可信度。在筛选和提取文献时，18篇纳入文献均未提供排除文献的清单，大部分仅描述排除理由，可能造成纳入文献不完整。7篇纳入文献未详细描述纳入研究的基本信息，造成评价者不能了解患者基本情况和纳入研究的基线水平。18篇纳入文献未有效说明研究经费的支撑，以及与作者是否存在利益关系，这样就有可能影响评价的客观性。meta分析时，大部分文献对偏倚风险高的文献没有排除，同时未对结果进行敏感性分析，而且对此无解释。在异质性分析时，只对统计学异质性进行检验，但是未对产生的相关原因进行亚组分析，同时未对发表偏倚进行评估。以上原因均造成纳入研究的方法学质量评级极低。

第二，纳入研究关键结局指标证据体质量低。虽然本文纳入研究均表明与单用西药相比，中药治疗心律失常在临床疗效及安全性方面存在明显优势，但运用GRADE系统对关键结局指标一一评价后，所纳入研究证据质量均为低或极低，纳入研究的结论与真实疗效有可能不一致。纳入研究证据质量等级低可能与研究方法存在缺陷有关，同时受原始研究质量的影响也较大。

本研究的局限性在于入选文献不够全面，仅限于已公开发表的中文及英文文献，未获取相关灰色文献，在GRADE质量等级评价时不可避免出现评价者在评价时因为主观因素导致评价结果存在偏倚，影响评价结果。

综上所述，本研究通过对已发表的随机对照试验的系统评价进行再评价，为单用中医药治疗心律失常提供一定的指导。系统评价/meta分析是循证决策的比较好的工具，因此需要有高质量的临床研究，完善和丰富证据链，为循证临床决策奠定基础[24]。鉴于目前国内外中文期刊收录的关于中医药的系统综述和meta分析文献的质量有待提高[25]，结合本研究中中药治疗心律失常的系统评价/meta分析方法学质量、证据体质量较低的现状，建议相关研究者在今后的研究中多进行大样本、多中心的临床随机对照试验，为系统评价提供高质量、高水准的原始文献。同时应强化做系统评价的科研人员的科研能力，希望研究者在进行系统评价/meta分析时，严格按照AMSYTAR-2质量评价表提供的条目事先制定研究方案或计划，对研究的合理性进行充分的解释，完善检索方法，对排除文献制作清单并阐明理由，科学提取筛选纳入文献，客观描述利益冲突，对偏倚风险较高的文献进行敏感性分析，对异质性进行分析和解释，并合理地对发表偏倚进行评估等，加强试验设计和研究方法的严谨性，为中药及中成药治疗相关疾病提供理论及数据支持，这样才能让中医药事业健康有序地进步。