血清sTREM-1、UCH-L1对重度脑损伤患者预后的评估价值

白高伟，束新辉，刘洎，董文星，段宝民，彭银杰

(1.开封市中心医院 急诊科，河南 开封 475000；2.河南中医药大学第二附属医院 心胸胃肠外科，河南 郑州 450000)

近年来，国内交通事故、意外坠落伤的发生率逐年上升，重度脑损伤(severe brain injury，SBI)的发生率也随之升高，其致残、致死率较高，是导致青壮年死亡的主要原因之一，及早对SBI患者进行病情及预后评估，可指导临床制定有效干预措施，进而改善患者预后[1]。SBI患者多并发意识障碍、呼吸功能紊乱、肺部感染等，且脑组织挫伤区神经元调亡-抗凋亡信号机制失衡，积极检测患者炎症及调亡-抗凋亡信号的生物学指标可能对患者病情及预后评估有所帮助[2]。可溶性髓系细胞触发受体-1(soluble triggering receptor-1，sTREM-1)是炎症反应相关受体之一，其在多种损伤及感染性疾病中表达增多，可放大炎症级联反应，但其在SBI中的表达情况鲜有报道[3]。泛素羧基末端水解酶-L1(biquitin carboxyl-terminal hydrolase-L1，UCH-L1)广泛存在于神经系统中，具有清除异常蛋白的作用，对阿尔茨海默病等神经退行性疾病具有促进作用，与区域脑损伤有一定的相关性，但具体机制尚不清楚[4]。因此，本研究分析SBI患者血清sTREM-1、UCH-L1对SBI患者预后的评估价值，以期为患者病情及预后的早期评估提供充分的依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象前瞻性选取2019年6月至2020年1月开封市中心医院急诊科收治的170例SBI患者作为研究对象(SBI组)。纳入标准：(1)符合SBI诊疗指南中相关标准[5]；(2)经头部CT、磁共振成像等影像学检查证实有脑挫裂伤、颅内出血、脑水肿、脑积水等SBI征象，反复出现昏迷或昏迷时间超过12 h，入院24 h内格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)评分不超过8分，呼吸、脉搏明显减弱；(3)入院时发病时间不超过12 h；(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并缺血性脑卒中或自发性脑出血；(2)住院期间颅内感染；(3)血液系统、免疫系统疾病；(4)严重的心、肝、肾、肺等重要器官功能障碍；(5)恶性肿瘤。另选取同期门诊体检的80例健康者作为对照组(control group，CON组)，CON组与SBI患者的年龄、性别相比差异无统计学意义(P>0.05)。入组对象或家属签署知情同意书，本研究经开封市中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料 查阅病历系统，记录入组对象的基本资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、既往史(高血压、糖尿病、冠心病)、病因、GCS评分、脑部Marshall CT分级、脑组织中线位移、脑池异常、蛛网膜下腔出血情况。

1.2.2血清生化指标的检测 采集入组对象(SBI组入院时，CON组体检当日)空腹静脉血10 mL，静置1 h，以3 500 r·min-1离心10 min(离心半径14 cm)，置于-80 ℃冷藏器中备用。严格按照检测试剂盒操作说明进行操作，使用双抗体酶联免疫吸附测定法检测血清中sTREM-1、UCH-L1、C反应蛋白(C-reactive protein ，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)的水平，sTREM-1、UCH-L1检测试剂盒购于美国R&D公司，CRP、PCT检测试剂盒购于上海将来实业股份有限公司。

1.3 随访记录SBI患者自发病入院起1 a内预后情况，出院患者以电话或门诊复查的方式进行随访。参照扩展格拉斯哥昏迷量表(extended Glasgow coma scale，GCS-E)评分[6]判定患者预后，5～8分纳入预后良好组(105例，61.76%)，1～4分及死亡患者纳入预后不良组(65例，38.24%)。

2 结果

2.1 SBI患者血清sTREM-1、UCH-L1水平SBI组患者血清sTREM-1、UCH-L1水平高于CON组(P<0.05)。见表1。

2.2 SBI患者预后不良的单因素分析单因素分析显示预后不良组患者血清sTREM-1、UCH-L1、CRP、PCT水平及年龄、中线移位、Marshall CT分级级别高于预后不良组(P<0.05)；两组患者的性别、吸烟史、饮酒史、既往史、入院GCS评分、病因、脑池异常、蛛网膜下腔出血比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组患者血清sTREM-1、UCH-L1水平 比较

表2 SBI患者预后不良的单因素分析

2.3 SBI患预后不良的多因素分析将结局作为因变量并赋值(预后不良=1，预后良好=0)，将表2中差异有统计学意义的变量纳入作为自变量并赋值(Marshall CT分级Ⅰ级=0，Ⅱ级=1，Ⅲ级=2，Ⅳ级=3；sTREM-1、UCH-L1、年龄、中线移位、CRP、PCT均为实测值)。多因素logistic回归分析显示sTREM-1、UCH-L1、Marshall CT分级是SBI患者预后不良的独立危险预测因子(P<0.05)。见表3。

表3 SBI患者预后不良的多因素分析

3 讨论

近年来，SBI发病率逐渐升高，严重威胁人类生命健康，尽管现代诊疗技术有了长足的进步，但其致残、致死率仍居高不下。据不完全统计，脑损伤病死率可达6%左右，SBI患者致残、致死率高达50%～60%[7]。本研究在1 a的随访时间内观察到SBI患者预后不良发生率为38.24%，提示SBI患者预后较差，同时还观察到预后不良组患者血清CRP、PCT水平及年龄、中线移位、Marshall CT分级高于预后良好组，进一步分析发现Marshall CT分级级别越高，患者预后不良的风险越高，说明脑损伤越重、结构破坏越明显，患者预后越差，但Marshall CT分级主观性较强，应用价值并不高。近年来，众学者致力于寻求早期评估SBI病情及预后的有效生物学标志物，包括可溶性蛋白S-100、Tau蛋白及神经元特异性烯醇化酶等指标，对脑损伤预后的判断有一定的帮助，但预测灵敏度、特异度仍达不到临床要求，可用于早期评估SBI病情及预后的标志物仍是研究热点[8]。

sTREM-1是机体内免疫球蛋白超家族成员之一，主要表达于单核巨噬细胞、中性粒细胞及破骨细胞等细胞膜上，当机体发生损伤、感染时可快速释放入血，通过多种信号通路促进多种炎症因子的分泌，进而介导炎症反应[9-10]。Aksaray等[11]研究证实脓毒症患者血清sTREM-1水平明显升高，可作为诊断感染性疾病的可靠标志物。陈玺卿等[12]研究显示慢性阻塞性肺疾病急性加重期血清sTREM-1水平明显升高，且与CRP升高幅度、肺功能受损程度一致。这些都说明sTREM-1可作为评估疾病炎症反应程度的可靠指标。SBI患者脑组织损伤后会出现直接或间接的炎症反应，sTREM-1可能参与其中，但现阶段对此报道较少。本研究结果显示，SBI患者血清sTREM-1水平明显升高，且其水平升高可增加患者预后不良风险，说明其可能是评估SBI患者病情程度及预后的可靠指标之一。sTREM-1促进炎症反应的具体机制尚未完全清楚，其可能通过与胞内短尾区配体DAP12结合，激活下游信号转导通路，最终促进白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症指标的大量表达释放，进而促进机体炎症反应[13]。

UCH-L1是机体内半胱氨酸的一种特异性水解酶，在脑组织中含量最为丰富，是神经组织中独有的胞质酶，特异性存在于神经内分泌细胞、神经元细胞核周及树突等中，在可溶性脑蛋白中占1%～5%，对内源性脑组织蛋白酶具有拮抗作用[14]。UCH-L1是神经系统损伤后高度特异性释放的生物学标志物，Ramezani等[15]研究显示SBI患者发病1 h后即可出现血清UCH-L1水平升高，且升高速度及幅度与病情严重程度保持一致。有研究显示轻度和中度脑损伤患者血清UCH-L1水平变化在早期即出现差异[16]，本研究显示SBI患者血清UCH-L1水平升高，与既往研究一致。鉴于UCH-L1是神经组织特异性表达蛋白，本研究分析不同预后SBI患者水平变化，发现预后不良组患者血清UCH-L1水平高于预后良好组，进一步分析显示UCH-L1是患者预后不良的独立危险因素，提示UCH-L1的升高可较好地预测患者预后不佳。既往有研究显示血清UCH-L1对SBI病情及预后具有较好的评估价值，说明UCH-L1可作为脑损伤预后的评估指标之一，但具体量化关系并未阐明，临床应用价值有限[17]。本研究通过直接评估UCH-L1对患者预后的预测价值，并进行量化分析，更具有说服力。UCH-L1与SBI患者病情及预后的关系仍处于探索阶段。UCH-L1可较好地预测患者预后不良的原因在于SBI患者脑组织损伤较严重，神经细胞骨架破裂、分解，胞内的UCH-L1大量释放，而脑组织挫伤也导致了血脑屏障的破坏，UCH-L1可以随脑脊液外流释放入血，进而引起血清UCH-L1水平升高，脑组织损伤、裂解越严重，其释放入血越多，进而与患者预后不良表现出较好的量化关系[18-19]。

综上所述，SBI患者血清中sTREM-1、UCH-L1水平升高，且二者是患者预后不良的危险因素，二者的联合检测有助于患者预后的早期评估。