中药玉屏风治疗儿童咳嗽变异性哮喘疗效的Meta 分析

（天津市中医药研究院肺病科，天津 300120）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma）是哮喘的一种特殊类型[1]，以顽固性干咳为首要临床表现，未见明显喘息、气促，刺激性气味、冷空气、剧烈运动后诱发，夜间、凌晨及季节更替时加重，具明显气道高反应性。儿童CVA 由于病史叙述欠佳、临床症状不典型、诊断性检查配合度差及生长发育变化的多因素干预，导致疾病诊断治疗具有滞后性特点。现代医学以吸入性激素作为预防急性加重的重要手段，但药物给药剂量规范性、患者家属依从性及长期用药对患者生长发育的影响性是临床常见问题。寻找安全有效的干预手段十分重要。研究发现[2-4]，中药玉屏风对于呼吸系统疾病抗过敏、改善免疫等方面安全有效，本研究检索公开发表的中药玉屏风治疗儿童咳嗽变异性哮喘的RCT，系统评价其疗效，旨在为临床决策提供有力证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床RCT，描述“随机”分组即纳入。不限“盲法”使用与否。

1.1.2 研究对象 RCT 研究对象符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》咳嗽变异性哮喘诊断标准，年龄为小于18 岁不限种族、性别。

1.1.3 干预措施 干预组以中药玉屏风或中药玉屏风联合西医常规治疗，不包括其他中医药干预；对照组为西医常规治疗，包括支气管扩张剂及激素等，疗程不限。

1.1.4 结局指标 以有效率、复发率、转化率、不良反应发生率、免疫相关指标等为结局指标。

1.2 排除标准 研究包含其他中医特色疗法并不能确定以中药玉屏风为主要干预措施；数据不完整与通讯作者联系后仍无法获得完整数据；重复发表的文章；研究指标与本次Meta 分析结局指标无关；样本量小于60 的小样本研究。

1.3 文献检索策略 计算机检索中英文数据库，包括中国知网（china national knowledge internet，CNKI）、万方数据库（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（chinese biomedicine，CBM）、维普数据库（VIP），PubMed、Cochrane Library。检索年限为建库至2019年3 月。采用主题词和自由词相结合制定检索策略。中文检索词包括“玉屏风散”“玉屏风颗粒”“玉屏风胶囊”“玉屏风”“咳嗽变异性哮喘”“变异性哮喘”“CVA”等，英文检索词包括“Yuping Fengsan”“Yupingfeng Granule”“Yupingfeng Capsule”“Yupingfeng”“Cough Variant Asthma”“Variable Asthma”“CVA”“Random”等。

1.4 文献筛选与资料提取 将检索到的题录导入到文献管理软件NOTE EXPRESS，建立题录数据库。对初检文献进行分类、整理，利用查重功能去除重复的文献。未能导入的文献手工去重。由两位研究人员独立地进行文献筛选。通过阅读每篇研究的题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。阅读全文，结合纳入、排除标准确定是否纳入研究，记录文献排除的原因。使用Microsoft Excel 表格建立资料提取表格。提取研究编号、第一作者、发表时间、样本量、研究对象、干预措施、结局指标、质量评价等信息。两位研究人员独立进行，资料不完整联系作者，重复发表剔除，同一研究合并，存在分歧讨论，无法达成一致咨询第3 方，最终确定资料信息。

1.5 纳入研究的偏倚风险评估 根据Cochrane 协作网推荐的“偏倚风险评估”工具分别从选择性偏倚（随机序列产生）选择性偏倚（分配隐藏）、实施偏倚（对受试者和试验人员实施盲法）、测量偏倚（对结局评估员实施盲法）、随访偏倚（结果数据不完整）、报告偏倚（选择性报告结果）、其他偏倚这7 个方面对纳入研究的证据质量进行评价。根据Cochrane handbook 中的判断标准，采用“high risk”“low risk”“unclear”来表示评价结果。评价证据质量时，两位研究者各自独立进行，互相复核评价结果。如有意见分歧时，与第3 方协商解决。使用Revman5.3 软件实现风险偏倚图的绘制。

1.6 统计学方法 采用Review Manager 5.3 软件对资料进行Meta 分析。异质性采用χ2检验，P＞0.1，I2＜50%认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型；如果P＜0.1，I2≥50%说明各研究间异质性较大则选择随机效应模型，并使用敏感性分析、亚组分析探讨异质性来源或放弃合并效应量仅进行描述性分析。计量资料采用标准化均数差（MD）作为效应量，计数资料采用相对危险度（RR）,各效应量均以95%可信区间（CI）。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 共检索到中药玉屏风治疗咳嗽变异性哮喘的临床研究648 篇，经手工筛选后合格文献15 篇，共纳入患者1384 例，文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究对照组均为西医常规治疗，干预组为玉屏风散、玉屏风散加味或玉屏风加西医常规治疗，见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究文献基本信息

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果 随机方法：15 个研究均提及“随机”，3 项研究描述具体随机方法，评为Low risk，余为Unclear risk；分配隐藏：所有研究均未提及分配隐藏，都评为Unclear risk；受试者盲法：所有研究均未提及受试者盲法，都评为Unclear risk；结果评价者盲法：所有研究均未提及结果评价者盲法，都评为Unclear risk；结果数据完整性：2 个研究报道脱落确未报道脱落原因，评为High risk，余结果数据完整，评为Lowrisk；选择性报告偏倚：所有研究未提及选择性报告结果，评为Unclear risk；其他偏倚：所有研究未提及其他偏倚产生来源，均评为Unclear risk，见图2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 有效率 13 项研究评价了有效率，治疗组616例中566 例有效，对照组606 例中454 例有效，两组比较，差异有统计学意义[RR：1.20，95CI（1.13，1.28），P＜0.00001]。以疗程不同进行亚组分析，探讨不同疗程对有效率的影响，结果显示：亚组1 共纳入5 个研究，疗程1 个月，两组有效率比较，差异有统计学意义[RR：1.16；95%CI（1.02，1.33），P=0.03]；亚组2 共纳入5 个研究，疗程2 个月，两组有效率比较，差异有统计学意义（RR：1.22；95%CI（1.12，1.32），P＜0.00001）；亚组3 共纳入3 个研究，疗程3 个月，两组有效率比较，差异有统计学意义[（RR：1.24；95%CI（1.11，1.39），P=0.0001]，见图3。

2.4.2 复发率 7 项研究评价了复发率，治疗组293例中38 例复发；对照组257 例中96 例复发，两组差异有统计学意义[RR：0.21；95%CI（0.14，0.34），P＜0.00001]。以随访时间不同进行亚组分析，探讨不同随访时间对有效率的影响。亚组1 纳入1 个研究，随访时间为1 个月，两组差异无统计学意义[（RR：0.35；95%CI（0.06，1.92），P=0.23]；亚组2 共纳入3个研究，随访时间为6 个月，两组差异有统计学意义（RR：0.13;95%CI（0.06，0.27），P＜0.00001）。亚组3 共纳入3 个研究，随访时间为12 个月，两组差异有统计学意义[RR：0.28；95%CI（0.16，0.52），P＜0.0001]，见图4。

图2 文献质量评价

图3 两组有效率比较

图4 两组复发率比较

2.4.3 转化率 3 项研究评价了转化率，治疗组121例中10 例复发；对照组102 例中20 例复发，，两组差异无统计学意义[RR：0.47；95%CI（0.13，1.70），P=0.25）]，见图5。

2.4.4 免疫指标 周小华等[5]治疗组IgG 为（14.92±1.94），高于对照组的（12.95±1.90）（P＜0.05）；1 项研究显示治疗组IgA 为（3.21±0.45），高于对照组的（2.37±0.72）（P＜0.05）；胡文辉等[18]研究显示治疗组CD4 为（39.85±3.96），高于对照组的（35.92±3.72）（P＜0.05）；1 项研究显示治疗组CD4/CD8 为（1.75±0.25），高于对照组的（1.34±0.22）（P＜0.05）；1 项研究显示治疗组CD8 为（22.63±2.92），低于对照组的（26.75±3.04）（P＜0.05）。

2.4.5 不良反应 6 项研究评价了不良反应，治疗组304 例中22 例发生不良反应；对照组299 例中52例发生不良反应，两组比较，差异有统计学意义[RR：0.43；95%CI（0.27，0.68），P=0.0003]，见图6。

图5 两组转化率比较

图6 两组不良反应比较

2.5 敏感性分析 对异质性大的结局指标通过逐一删除研究，转换效应模型等方法进行敏感性分析，I2差别不明显，考虑与研究纳入人群的疾病严重程度、方法学等方面相关。

2.6 发表偏倚评估 13 项研究评价了有效率，以有效率进行倒漏斗图分析评价发表偏倚，未见明显不对称，见图7。

图7 发表偏倚评估

3 讨论

CVA 是一种不典型哮喘，发病机制与支气管哮喘基本相同，为慢性气道炎症和气道高反应性，如不能有效干预可发展为典型哮喘。研究发现，免疫紊乱在哮喘的发病中起一定作用，或是反复发作的原因之一。CVA 属于传统医学“咳嗽”范畴，与“哮病”不甚相同。《幼科发挥·喘嗽》云“或有喘疾遇寒冷而发，发则连绵不已，发过如常，有时复发，此为宿疾，不可除也”认识到本病缠绵难愈的特点。现代医家晁恩祥教授[20]认为本病遂易迁延为哮喘，但仍以咳嗽为主，名为“风咳”。与哮病顽痰伏肺不同，风邪致病为标，肺脾气虚为本，本虚标实为本病病因病机。幼儿稚阴稚阳，肺脾不足，治法更宜扶正祛邪。中药玉屏风出自《丹溪心法》，是中医扶正固本的经典方剂，由防风、黄芪、白术组成，黄芪补气为君，白术健脾为臣，两药合用，气旺表实，辅以防风达表驱风，散补并用，共奏健脾益肺，扶正去邪之功，临床治疗CVA 疗效确切。

Meta 分析结果显示，中药玉屏风能提高治疗有效率。以疗程分亚组发现疗程大于2 月时两组差异显著，可能与中药玉屏风为扶正去邪，以补为主有关，因此建议临床干预时间不宜过短，以2-3 个月为宜。此外，以随访时间分亚组发现随访周期大于6月时，治疗组复发率小于对照组（P＜0.05），说明该药还有助于降低疾病复发率，且远期预防疾病复发方面具有明显优势，安全性分析显示中药玉屏风能降低不良反应发生率。

本研究的局限性为仍纳入研究不足，纳入研究给药时间不宜过短容易导致假阴性结果；对于免疫指标等客观指标涉及较少及具体不良反应未进行分析，因此对于药物有效性及安全性评价证据不足。建议今后开展此类研究时根据情况给予足够的疗程及随访时间，并进行相关免疫及具体不良反应的分析。

综上所述，给予2～3 个月中药玉屏风治疗儿童咳嗽变异性哮喘的疗效确切，疗程不宜过短，有助于降低疾病复发率，且未增加不良反应。本次Meta 分析所纳入文献的试验质量偏低，建议今后开展研究给予足够的疗程及随访时间，并增加免疫指标等更好地判断疗效。